Epistasis spiller en viktig rolle i den genetiske arkitekturen til vanlige menneskelige sykdommer og kan ses fra to perspektiver, biologiske og statistiske, hver avledet fra og fører til forskjellige forutsetninger og forskningsstrategier. Biologisk epistase er et resultat av fysiske interaksjoner mellom biomolekyler innenfor genregulerende nettverk og biokjemiske veier i et individ slik at effekten av et gen på en fenotype er avhengig av ett eller flere andre gener. I motsetning er statistisk epistase definert som avvik fra additivitet i en matematisk modell som oppsummerer forholdet mellom multilocus genotyper og fenotypisk variasjon i en populasjon. Målet med dette essayet er å gjennomgå definisjoner og eksempler på biologisk og statistisk epistase og å utforske forholdet mellom de to. Spesielt presenterer vi og diskuterer følgende to spørsmål i sammenheng med menneskers helse og sykdom. Først, når betyr statistisk bevis på epistasis i menneskelige populasjoner underliggende biomolekylære interaksjoner i sykdommens etiologi? For det andre, når produserer biomolekylære interaksjoner mønstre av statistisk epistase i menneskelige populasjoner? Svar på disse to gjensidige spørsmålene vil gi et viktig rammeverk for å bruke genetisk informasjon for å forbedre vår evne til å diagnostisere, forebygge og behandle vanlige menneskelige sykdommer. Vi foreslår at systembiologi vil gi den nødvendige informasjonen for å løse disse spørsmålene, og at modellsystemer som bakterier, gjær og digitale organismer vil være et nyttig sted å starte.