KLINISKE FAG
Williams Syndrom. Utvikling av en ny scoring system for klinisk diagnose
Síndrome de Williams: proposta de sistema de pontuação para diagnóstico klinisk
Sofia Mizuho Miura Sugayama; Cláudio Leone; Maria de Lourdes Lopes Ferrari Chauffaille; Thelma Suely Greit; Chong Ae Kim
Barnets Institute, São Paulo University Medical School – São Paulo/SP, Brasil. Epost: [email protected]
ABSTRACT
MÅL: å utvikle et poengsystem basert på kliniske funn for å hjelpe barneleger i diagnostisering Av William syndrom og å avgrense når fluorescerende in situ hybridisering test for å oppdage mikrodeletion på 7q11.23 kan være nødvendig.
METODER: den fluorescerende in-situ hybridiseringstesten ble utført på 20 pasienter som presenterte William syndrom suggestive kliniske trekk. Elleve studier ble valgt fra litteraturen der det var 2 grupper: pasienter med positive eller negative fluorescerende in situ hybridiseringstester. Førtito kliniske egenskaper ble sammenlignet med de som ble rapportert i litteraturen for å bestemme hvilke som var assosiert med de berørte pasientene (dvs. bærende slettinger) ved hjelp av meta-analyse. Den 2-tailed Fisher exact-testen ble brukt slik at frekvensen av funn observert i fluorescerende in situ hybridisering positive og fluorescerende in situ hybridisering negative pasienter kunne sammenlignes i denne studien sammen med pasientene fra litteraturen. Vi utviklet et poengsystem basert på kliniske funn og deres signifikante assosiasjoner med pasienter med positive fluorescerende in situ hybridiseringstester. Fra mål og standardavviksverdier av dataene fra våre pasienter bestemte vi cut – off-poengsummen som indikerte behovet for en fluorescerende in situ hybridiseringstest for å bekrefte diagnosen.
RESULTATER: Sytten pasienter var fluorescerende in situ hybridisering positiv, og 3 var fluorescerende in situ hybridisering negativ. De mer diskriminerende funnene blant fluorescerende in situ hybridisering positive pasienter var følgende: typiske facies, lav fødselsvekt, matvansker, forstoppelse, supravalvar aortastenose, mental retardasjon og vennlig personlighet. Fordelingen av poengene blant de 20 pasientene varierte fra 19 til 28 poeng med en gjennomsnittlig verdi på 23,3 av en mulig total på 31 poeng. Cut-off-poengsummen som indikerte behovet for en fluorescerende in situ hybridiseringstest var 20.
KONKLUSJONER: Vårt scoring system gjør det mulig for leger å skille mellom de individer som pålitelig kan diagnostiseres som Å ha Williams syndrom utelukkende fra de kliniske funnene og de som trenger å gjennomgå fluorescerende in situ hybridiseringstesting for en korrekt diagnose.
NØKKELORD: Williams syndrom. Kromosom 7. In-situ hybridisering. Elastin-genet.
GJENOPPTA
OBJETIVOS: Å utvikle et poengsystem basert på kliniske funn for å bistå barneleger i den kliniske diagnosen Williams-Beuren syndrom og i indikasjonen av fluorescens in situ hybridiseringstest for å oppdage mikrodeletion ved 7q11. 23.
metoder: in situ hybridiseringstesten ved fluorescens ble utført hos 20 pasienter rammet Av Williams-Beuren syndrom, hvor 42 kliniske funn ble studert. For å fastslå hvilken av disse funnene som ville være forbundet med in situ hybridiseringstesten ved positiv fluorescens, ble det utført en meta-analyse med 11 litteraturstudier der det var to grupper, in situ hybridisering ved positiv og negativ fluorescens. Frekvensene av funnene til stede i forsøkspersonene positiv fluorescens og negativ fluorescens i denne studien ble sammenlignet sammen med pasientene i litteraturen gjennom Fishers eksakte test. Vi utviklet et poengsystem basert på funnene som viste signifikant korrelasjon (p<0,001) for pasienter in situ hybridisering ved positiv fluorescens. Vi bestemte verdiene som tilsvarer persentilene basert på gjennomsnitt og standardavvik, beregnet fra de 20 pasientene i denne studien.
resultater: Sytten pasienter ble hybridisert in situ ved fluorescens positiv og tre ved fluorescens negativ. De mest diskriminerende funnene i in situ hybridisering ved positiv fluorescens (3 poeng i poengsummen) var: typisk, lav fødselsvekt, spisevansker, forstoppelse, supravalvary aortastenose, psykisk funksjonshemning og vennlig personlighet.Fordelingen av verdier blant de 20 pasientene varierte fra 19 til 28 poeng med et gjennomsnitt på 23,3 poeng.
konklusjoner: den utarbeidede poengsummen tillot å foreslå verdien av 20 poeng for indikasjonen av in situ hybridiseringstesten ved fluorescens hos pasienter med klinisk mistanke Om Williams-Beuren syndrom.
UNITERMOS: Williams-Beuren syndrom. Menneskelige kromosomer par 7. Hybridisering in situ. Gene da elastina.
INNLEDNING
Williams syndrom (WS), også kjent Som Williams-Beuren syndrom (WBS), er sjelden (1:20.000 til 1: 50.000 levendefødte) 1 og er preget av flere anomalier, inkludert typiske ansiktsdysmorfismer, medfødte hjertefeil, vekstmangel, mental retardasjon (MR) og noen ganger infantil hyperkalsemi.2,3 Williams syndrom regnes som en segmental aneusomi på grunn av en hemizygot sletting av et sammenhengende gen på den lange armen av kromosom 7 (7q11.23).4,5 de fleste personer MED WS (99%) har en 1,5 megabase sletting i 7q11.23 omfatter elastin-genet (ELN) og 25-35 andre gener,5,6, som alle kan påvises ved fluorescerende in situ hybridisering (FISH).7,8
Diagnose AV WS er laget av klinisk evaluering, vanligvis i barndommen, når de typiske ansiktsegenskapene blir tydeligere, blir gjenkjennelige så tidlig som 4 måneders alder.9 FISKETESTEN er nyttig for å bekrefte diagnosen fordi det brede fenotypiske spekteret hindrer diagnosen, spesielt i det første år av livet. Denne studien er en del av et institusjonelt prosjekt som tar sikte på å etablere det genetiske grunnlaget hvis utbredte medfødte anomalier10 og dens formål var å utvikle et scoringssystem basert på objektive kliniske funn AV WS-pasienter for å hjelpe generelle barneleger med å gjøre en klinisk diagnose av sykdommen.
METODER
Tjue pasienter som presenterte suggestive kliniske trekk ved WS ble inkludert. Gjennomsnittsalderen på diagnosetidspunktet var 5,9 år. Karyotyper av lymfocytter fra en perifer blodprøve ble evaluert Ved Bruk Av Giemsa-Trypsin-Giemsa banding. Hemizygositet for elastin-genet ble identifisert ved BRUK AV FISH (fluorescensein-situ hybridisering) med LSI Williams Syndrom Region DNA probe (VYSIS®) (Figur 1, 2 og 3a, b) som beskrevet andre steder.11
vi utførte også en meta-analyse av 11 studier valgt fra litteraturen for å fastslå de kliniske trekkene som er knyttet TIL FISKEPOSITIVE pasienter; disse studiene var De Av Borg et al (1995),12 Brewer et al (1995),13 Kotzot et al (1995),14 Lowery et al (1995),15 Nickerson et al (1995),16 Joyce et al (1996)17, Perez Jurado et al (1996),18 Brondum-Nielsen et Al (1997),19 Elcioglu et al (1998);20 mila Et al (1999),21 Og Beust et al (2000).22 totalt 597 PASIENTER med WS ble analysert (inkludert 20 pasienter i vår prøve), og blant dem hadde 361 individer mikrodeletion AV ELN locus. Vi valgte verk som var lik vår studie, dvs. med hyppigheten av kliniske funksjoner kategorisert i 2 grupper: personer som VAR FISK-positive eller FISK-negative.
Førtito kliniske egenskaper ble analysert fra 577 pasienter som følger: lav fødselsvekt, spisevansker, manglende evne til å trives, oppkast, obstipasjon, bitemporal innsnevring, bred panne, periorbital fylde, flat malar, fulle kinn, lav neserot, kort snudd nese, lang filtrum, bred munn, tykke lepper, liten kjeve, dental anomalier, hes stemme, strabismus, stellat iris mønster, supravalvulær aortastenose (SVAS), lungearterien stenose, mitralklaffprolaps, aorta coarctation, ikke-SVA medfødt hjertesykdom, umbilical/inguinal brokk, nyreanomalier, arteriell hypertensjon, hyperkalsemi, felles kontrakturer, femte finger clinodactyly, hypoplastiske negler, kort statur, mikrocefali, hypotoni, utviklingsforsinkelse, hyperakusis, mental retardasjon, overfriendliness, hyperaktivitet, angst og loquaciousness.
Vi brukte 2-tailed Fisher exact test for å sammenligne frekvensene AV WS kliniske egenskaper presentert av våre pasienter som VAR FISK-positive og Fisk-negative, samt de som ble rapportert i litteraturen ved hjelp av meta-analyse.22 vi vurderte en sammenheng mellom WS kliniske funn og tilstedeværelsen av en mikrodeletion ved elastin gene locus å være statistisk signifikant når P < 0,001.
signifikansnivået (a = 0,05) ble justert Ved Hjelp Av Bonferronis korreksjon for flere sammenligninger. Dette ble oppnådd ved å dividere signifikansnivået (a = 0,05) med totalt antall parvise sammenligninger av tilstedeværelsen av mikrodeletion med de kliniske egenskapene (42). Ved å bruke et så strengt signifikansnivå reduseres sjansene for en type i-feil eller Bonferroni-effekten. Bonferronis korreksjon brukes når flere avhengige eller uavhengige statistiske tester utføres samtidig. Selv om en viss alfa-verdi kan være passende for hver enkelt sammenligning, er den ikke egnet for settet av alle sammenligninger. For å unngå et stort antall falske positiver må alfa-verdiene senkes for å ta hensyn til antall sammenligninger som utføres.23,24
Vi utviklet et skåringssystem (Tabell 1) basert på de kliniske funnene som meta-analyse viste en signifikant sammenheng (P < 0,001) MED FISKEPOSITIVE tester. Vi inkluderte også kliniske funn med signifikansnivået nær den justerte » a «ved Hjelp Av Bonferroni’ s korreksjon for å få et større antall objektive variabler, noe som letter WS-diagnosen for generelle barneleger. Scoringen ble gjort som følger: 3 poeng for de kliniske funnene med et signifikansnivå under P < 0,001, 2 poeng for egenskaper Med P nær (men ikke statistisk signifikant) til den justerte «a» ved Hjelp Av Bonferroni ‘s korreksjon; og 1 poeng for funksjonene Med P nær a uten å bruke korreksjon For Bonferroni’ s feil (dvs.a = 0.05), som ville ha vært signifikant hvis P ikke hadde blitt korrigert. Vi bestemte oss for å ekskludere noen funksjoner som kan ha blitt inkludert i scoringssystemet utelukkende av disse kriteriene, fordi disse funksjonene ikke kan objektivt karakteriseres. Kolmogorov-Smirnov-metoden ble brukt til å sjekke om verdiene oppnådd av scoringssystemet presenterte En Gaussisk fordeling.23 vi korrelerte resultatene med persentilene, basert på midler og standardavvik fra dataene samlet fra de 20 pasientene i denne studien.
RESULTATER
GTG-farget karyotype var normalt hos alle 20 pasienter. Slettingen av elastin-genet ble funnet hos 17 av 20 pasienter. I begge gruppene var hovedklagene manglende evne til å trives og matvansker. Forstoppelse ble observert hos 59% AV FISKEPOSITIVE pasienter. Alle pasientene presenterte typiske facies(Figur 4a, b). Dental anomalier, hes stemme, strabismus, stellatmønster av iris og retinal karet tortuosity ble observert bare HOS FISKEPOSITIVE pasienter. Hjerteavvik ble diagnostisert hos alle pasienter som VAR FISKEPOSITIVE unntatt 1, men de var fraværende hos FISKNEGATIVE pasienter. De hyppigste hjertefeilene var supravalvar aortastenose (SVAS), grenlungestenose og mitralklaffprolaps. I tillegg ble inguinal og navlestreng påvist hos 41% AV FISKEPOSITIVE pasienter og hos 1 FISK-negativ person. Nyreanomalier ble diagnostisert hos 5 / 17 FISKEPOSITIVE pasienter og hos 1 person FRA DEN FISKNEGATIVE gruppen. Hypertensjon ble diagnostisert hos 3 pasienter med genomiske slettinger og hos ingen av pasientene uten slettinger. Selv om hyperkalsemi ikke ble observert i vår prøve, ble intermitterende hyperkalsiuri påvist hos 4 AV 17 FISKEPOSITIVE pasienter og hos 2 av de 3 FISKENEGATIVE. Alle pasientene hadde hypotoni, forsinket psykomotorisk utvikling og motorisk ukoordinering. Hyperakusi ble funnet hos 59% AV DE FISKEPOSITIVE pasientene og ingen I DEN FISKNEGATIVE gruppen. Mental retardasjon (MR) og den vennlige personligheten forekom hos 95% av alle pasienter, dvs. hos alle pasienter med genomiske slettinger og hos 2 av de 3 pasientene uten slettinger.
detaljene i scoringssystemet er som følger (Se Også Tabell 1):
forekomsten av typiske ansiktsdysmorfismer (bitemporal innsnevring, bred panne, periorbital fylde, fulle kinn, kort oppadvendt nese, lang filtrum, bred munn, tykke lepper), manglende evne til å trives, spisevansker, forstoppelse i barndom, dental anomalier, SVA, MR og vennlig personlighet var signifikant hyppigere (P < 0,001) i gruppen med genomiske slettinger enn i gruppen uten slettinger; disse egenskapene ble tildelt en score på 3.
Strabismus, lav neserot, flat malar og utviklingsforsinkelse viste signifikant sammenheng med genomiske slettinger ved univariate analyser ved a = 0,05. P-verdiene var nær den justerte alfa-verdien ved Bruk Av Bonferronis korreksjon; disse egenskapene ble tildelt en score på 2.
manglende trives, ikke-SVAS medfødt hjertesykdom, arteriell hypertensjon, leddkontrakturer, hyperakusis og hypoplastiske negler viste en signifikant sammenheng på univariate analyser ved a = 0.05, Men p-verdiene var nærmere a-verdien enn verdien korrigert For Bonferronis feil; disse egenskapene ble tildelt en score på 1.
Samlet skår hos DE 17 FISKEPOSITIVE pasientene varierte fra 19 (case 1) til 28 poeng (case 8 og 13) av en mulig totalskår på 31. Skårene hos de 3 FISH-negative pasientene var 12 (case 6), 15 (case 9) og 16 (case 16). (Tabell 2 viser den enkelte scoring for vårt utvalg). Gjennomsnittlig verdi av fordelingskurven for totalt antall poeng fra våre pasienter var 23.3 (median 24) og standardavviket var 2,8. 95% konfidensintervall for gjennomsnittet var 17,8 (nedre grense) til 24,7 (øvre grense).
25 persentilen av poengkurvefordelingen var 18 poeng. For å øke nøyaktigheten av scoringssystemet valgte vi å etablere kuttnivået på 20 poeng fordi denne verdien var mellom 10 og 15 prosentiler Av Den Gaussiske kurven. Sannsynligheten for at en pasient med en verdi lik eller høyere enn 20 poeng har en negativ FISKETEST, vil dermed være lav i vårt poengsystem. DERFOR VIL FISKETESTEN bli indikert for personer som mistenkes FOR Å ha WS, men har en total score på mindre enn 20 poeng.
DISKUSJON
andelen FISKEPOSITIVE pasienter og fiskenegative I dagens arbeid og pasientene fra litteraturen som brukes i meta-analyse er listet opp I Tabell 3. Vi observerte at i de arbeidene der frekvensen AV FISKEPOSITIVE tester var lav sammenlignet med de fleste studiene, var DET ikke et strengt klinisk kriterium for gjennomføring AV FISKEPRØVEN. Joyce et al (1996) 17 utførte FISH på en serie på 52 pasienter delt inn i 3 grupper: 23 klassiske WS-individer; 22 atypiske pasienter med mistanke OM WS; og 7 pasienter med isolert SVAS og perifer lungestenose. I den klassiske WS-gruppen hadde 22/23 (96%) en mikrodeletion ved ELN locus. I den mistenkte WS-gruppen ble 2/22 (9%) pasienter funnet med mikrodeletion. BLANT 7 pasienter med isolert SVAS og perifer lungestenose var FISKEPRØVEN positiv hos kun 1/7 (14%) individer med SVAS. I Utvalget Av Brondum-Nielsen et al hadde 19 19/24 FISKEPOSITIVE pasienter med mistanke OM WS typiske manifestasjoner av WS. Ingen AV DE 20 FISK-negative individer presenterte typiske TREKK VED WS, OG FISK ble utført på grunn av utviklingsforsinkelsen og tilstedeværelsen av noen suggestive egenskaper VED WS.
de 9 karakteristikkene (lav fødselsvekt, matvansker, obstipasjon i barndommen, typiske ansiktsegenskaper, dental anomalier, hes stemme, SVAS, MR og vennlig personlighet) som viste en signifikant forskjell mellom FISKEPOSITIVE pasienter og FISK-negative erklassiske trekk VED WS.7,8 disse egenskapene hadde blitt beskrevet før oppdagelsen av mikrodeletion på 7q11. 23.2,3
Lav fødselsvekt tilskrives intrauterin vekstretardasjon, som ble funnet for de FLESTE FISKEPOSITIVE pasienter i studiene valgt av oss for meta-analyse. Foringsvansker og obstipasjon var også til stede med økt frekvens HOS FISKEPOSITIVE fra de utvalgte studiene, og disse er også vanlige komplikasjoner forbundet med hyperkalsemi i spedbarnsalderen.9 hyperkalsemi viste imidlertid ikke signifikant forskjell mellom FISKEPOSITIVE pasienter og FISKENEGATIVE i metaanalysen fordi den er dokumentert i den generelle befolkningen med lav frekvens.
selv om de typiske ansiktsfunksjonene ble presentert av de fleste personer med MISTANKE OM WS, var denne egenskapen diskriminerende mellom pasienter med mikrodeletion. Vi tilskriver dette faktum til noen undersøkelser som hadde utført FISKETESTING hos et stort antall pasienter uten ansiktsdysmorfismer som er karakteristiske FOR WS. De fleste av disse personene presentert utviklingsforsinkelse, MR, eller hyperkalsemi og noen av de 11 ansiktstrekk som omfatter de typiske ansikts aspekter AV WS.
Supravalvar aortastenose var signifikant assosiert med mikrodeleksjon fordi hyppigheten av denne hjertefeil var svært lav hos DET store antallet FISKENEGATIVE pasienter. Frekvensen av hes stemme i FISK-negative pasienter var svært lav i studiene Av Joyce et al, 17 Mila et al, 21 Og Beust et al22 og var fraværende I FISK-negative pasienter i studien Av Borg et al12 og i vår prøve.
det er 4 fenotypeskåringssystemer for WS i litteraturen. Preus (1985)26 studerte 52 pasienter med klinisk mistanke OM WS og utarbeidet et detaljert system basert på 50 kliniske trekk, de fleste bestående av mindre ansiktsdysmorfier og analyser av dermatoglyphics. Lowery et al (1995)8 utviklet et fenotypeskåringssystem basert på 6 kliniske funn av 110 pasienter med WS som hadde mikrodeletion ved 7Q11. 23 bekreftet AV FISH-testen. Pasientene med 4 til 10 poeng i dette scoringssystemet ble antatt å ha «klassisk WS» og de med poeng mellom 0 og 3 ble ansett å være «usikre» med hensyn til Å ha EN ws-diagnose.
Vi brukte Ikke preus-poengsummen for vår prøve på grunn av kompleksiteten og tilstedeværelsen av flere subjektive egenskaper. Og fenotype scoring system foreslått Av Lowery et al ikke diskriminere mellom typiske og atypiske pasienter i vår prøve fordi den totale poengsummen FOR FISK-positive og-negative pasienter ble klassifisert i samme kategori som den klassiske ws fenotype.
et klinisk scoring system for WS basert på en studie av 107 pasienter med WS bekreftet AV FISH test er foreslått (Health Care Supervision For Children with Williams syndrom (2001) 27 fra Komiteen For Genetikk Av American Academy Of Pediatrics). Dette scoringssystemet er delt inn i 7 elementer: vekst, oppførsel, utvikling, ansiktsegenskaper, kardiovaskulære problemer, bindevevsavvik og kalsiumstudier.
tidlig DIAGNOSE AV WS er avgjørende for tilstrekkelig behandling av kardiovaskulære, nyre og urin28 komplikasjoner, inkludert risiko for plutselig død.29,30 Med tanke på variasjonen I ws-uttrykk, utviklet vi et forenklet scoring system med objektive kliniske egenskaper for å lette den kliniske diagnosen for generelle barneleger som ikke er kjent med WS.
således, I Henhold Til Tabell 1, er tilstedeværelsen av funksjoner som resulterer i 20 poeng sterkt tyder PÅ WS, mens totale poeng under denne verdien vil indikere behovet FOR Å utføre FISKETESTEN for å etablere riktig diagnose.
TAKK
forfatterne er takknemlige For Kikue Terada Abe, PhD, for å ha utført FISKETESTENE.
2. Williams JCP, Barratt-Boyes BG, Lowe JB. Supravalvulær aortastenose. Sirkulasjon 1961; 21: 1311-18.
3. Beuren AJ. Supravalvulær aortastenose: et komplekst syndrom med og uten mental retardasjon. Fødselsskader: OAS VIII 1962; 5: 45-56.
5. Merla G, Ucla C, Guipponi M, Reymond A. identifikasjon av flere transkripsjoner I Williams-Beuren syndrom kritisk region. Hum Genet. 2002;110:429-38.
6. Merla G, Howald C, Henrichsen CN, Lyle R, Wyss C, Zabot M-T, et al. Submikroskopisk sletting hos pasienter Med Williams-Beuren syndrom påvirker ekspresjonsnivåene av de ikke-hemizygote flankegenene. Am J Hum Genet. 2006;79:332-41.
10. OK TS, Oliveira WP, Raiz-Junior R, Rodrigues JC, Del Negro GMB. Frekvens AV DF508-mutasjonen hos 108 pasienter med cystisk fibrose i Sã: sammenligning med Rapporterte Brasilianske data. Klinikk. 2005; 60(2):131-134.
12. Borg I, Delhanty JDA, Baraitser M. Påvisning av hemizygositet ved elastin locus VED FISKEANALYSE som en diagnostisk test i både klassiske og atypiske tilfeller Av Williams syndrom. J Med Genet. 1995;32:692-6.
14. Jørgensen D, Bernasconi F, Brecevic L, Robinson WP, Kiss P, Kosztolanyi G, et al. Fenotype Av Williams-Beuren syndromet assosiert med hemizygositet ved elastin locus. Eur J Pediatr. 1995;154:477-82.
18. Perez Jurado LA, Peoples R, Kaplan P, Hamel CJ, Francke U. Molekylær definisjon av kromosom 7 sletting I Williams syndrom og foreldre-of-origin effekter på vekst. Am J Hum Genet. 1996;59:781-92.
19. Brondum-Nielsen K, Beck B, Gyftidimou J, Horlyk H, Liljenberg U, Petersen MB, et al. Undersøkelse av slettinger ved 7q11. 23 hos 44 pasienter henvist Til Williams-Beuren syndorme, VED BRUK AV FISH og fire DNA-polymorfier. Hum Genet. 1997;99:56-61.
21. C, c, c, C, C, C, C, C, C, C, Et al. Klinisk karakterisering, molekylær-og FISKESTUDIER hos 80 pasienter med klinisk mistanke Om Williams-Beuren syndrom. Med Clin. 1999;113:46-9.
22. Beust G, Laccone FA, Del Pilar AM, Wessel A. Kliniske aspekter og genetikk Av Williams-Beuren syndrom: klinisk og molekylær genetisk studie av 44 pasienter med mistanke Om Williams-Beuren syndrom. Klin Padiatr. 2000;212:299-307.
24. Perneger TV. «Hva er galt Med Bonferroni justeringer.»Brit Med J. 1998;316: 1236-8.
26. Preus M. Williams syndrom: objektiv definisjon og diagnose. Clin Genet. 1984;25:422-8.
27. Medisinsk Tilsyn for Barn Med Williams syndrom. American Academy Of Pediatrics (Engelsk). 2001;107:1192-204.
28. Sugayama SMM, Koch VHK, Furusawa EA, Leone C, Kim CA. Nyre-og urinfunn hos 20 pasienter med Williams-Beuren syndrom diagnostisert ved fluorescens in situ hybridisering (FISH). Rev Hosp Clin Fac Med S Paulo. 2004; 59:266-72,2004.
29. Conway JR., Noonan J, Marion RW, Steeg CN. Myokardinfarkt som fører til plutselig død I Williams syndrom: rapport av tre tilfeller. J Pediatr. 1990;117:593-5.