Geneesmiddeldoelreceptorgenen in de cardiologie
β1-receptoren bevinden zich in het hart en de nieren, waar zij betrokken zijn bij de regulering van de hartslag, cardiale contractiliteit en het vrijkomen van plasmarenine. B1-receptor gemedieerde effecten dragen belangrijk bij aan de pathofysiologie van talrijke hart-en vaatziekten, waaronder hypertensie, coronaire hartziekte en hartfalen. In het bijzonder leiden de afgifte van plasmarenine en activering van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem tot een verhoogd bloedvolume en vasoconstrictie bij hypertensie. De verhogingen van harttarief en hartcontractiliteit verhogen myocardiale zuurstofvraag, die aldus tot myocardiale ischemie bij patiënten met coronaire hartkwaal bijdragen. Bovendien is de verhoogde activiteit van het sympathische zenuwstelsel een van de primaire mechanismen die bijdragen aan de cardiale remodellering en de progressie van het hartfalen. Bijgevolg oefenen β-blokkers gunstige effecten uit over hart-en vaatziekten, resulterend in bloeddrukverlaging bij hypertensie, verlaging van de myocardiale zuurstofvraag bij ischemische hartziekte en verzwakking van cardiale remodellering bij hartfalen. Er zijn aanwijzingen dat genetische variatie voor de β-1 adrenerge receptor (ADRB1) de werkzaamheid van de behandeling met β-blokkers kan beïnvloeden.
ADRB1 wordt gecodeerd door een intronless gen op chromosoom 10q24-26. Er zijn twee gemeenschappelijke niet-synonieme SNP ‘ s in de ADRB1, p.S49G en p.R389G. De S49G SNP wordt gevestigd in het extracellulaire gebied van de receptor dichtbij het amino terminus, en de variant R389G wordt gevestigd in de cytoplasmic staart in het G-eiwitkoppelingsdomein van ADRB1. In vitro studies tonen Minder receptor downregulation met de S49 vorm van de receptor en zowel grotere receptor koppeling aan de G-eiwit en grotere adenylylcyclase activiteit met de r389 vorm . Er zijn etnische verschillen in de s49g-en R389G-allelfrequenties, met een G49-frequentie van 12 tot 16% in blanken en 23 tot 28% in Afro-Amerikanen en een g389-frequentie van 24 tot 34% in blanken en 39 tot 46% in Afro-Amerikanen. De S49g en R389G SNPs zijn in sterke LD zodanig dat het G49 allel zelden wordt geërfd met G389.
het adrb1-gen was de primaire focus van onderzoek naar genetische determinanten van responsen op β-blokkers bij hypertensie, coronaire hartziekten en hartfalen. In beide gevallen is het r389-allel of het haplotype S49-R389 geassocieerd met een grotere respons op β-blokkade, vermoedelijk vanwege een grotere adrenerge activiteit met dit allel en haplotype. De behandeling van hypertensie met metoprolol leidde bijvoorbeeld tot een grotere bloeddrukdaling bij patiënten die homozygoot waren voor het haplotype S49-R389 dan bij dragers van het G49-of G389-allel. Bij patiënten met coronaire hartziekten werd het haplotype S49-R389 geassocieerd met een verhoogd risico op overlijden in vergelijking met andere haplotypes, een effect dat door behandeling met atenolol werd geneutraliseerd. Bij patiënten met hartfalen werd het homozygote r389-genotype geassocieerd met grotere verbeteringen in de linkerventrikelejectiefractie met carvedilol of metoprolol en grotere overlevingsvoordelen met bucindolol . Deze klinische gegevens zijn consistent met de in vitro gegevens die Grotere door agonisten gemedieerde effecten impliceren (bijv. Grotere hemodynamische effecten op het sympathische zenuwstelsel) met de S49-en R389-allelen en suggereren dat het genotype ADRB1 een belangrijke determinant is van de bloeddruk en de cardiale respons op β-blokkers.
het genotype adrb1 wordt ook geassocieerd met de verdraagbaarheid van β-blokkers bij hartfalen. β-blokkers zijn geïndiceerd voor patiënten met hartfalen omdat ze de schadelijke effecten van het sympathische zenuwstelsel op de progressie van het hartfalen verminderen. Omdat β-blokkers echter negatieve inotrope effecten hebben (d.w.z. de contractiliteit van het hart verminderen), kunnen ze hartfalen verergeren wanneer ze voor het eerst begonnen zijn. Daarom moet met zeer lage doses worden begonnen met zorgvuldige titratie. Hoewel de meeste patiënten met hartfalen het starten van een β-Blokker met lage doses en langzame titratie verdragen, ervaren sommigen een significante exacerbatie van hartfalen. De invloed van het genotype adrb1 op de verdraagbaarheid van initiatie en opwaartse titratie van de β-Blokker is onderzocht en er werd vastgesteld dat dragers van het g389-allel of de S49-homozygoten vaker een verhoging van de gelijktijdige behandeling met hartfalen (voornamelijk diuretica) nodig hebben voor symptomen van verergering van hartfalen tijdens titratie van de β-Blokker dan patiënten met andere genotypes.
het gen voor Alfa 2C-adrenerge receptor (ADRA2C), dat helpt de adrenerge activiteit te reguleren, is ook gecorreleerd met β-blokkerrespons. Stimulatie van ADRA2C reguleert sympathische respons door de afgifte van noradrenaline te remmen. Het polymorfisme van ADRA2C Del322-325 veroorzaakt een in-frame schrapping van 12 nucleic zuren, resulterend in het verlies van 4 aminozuren in de proteã ne van ADRA2C en verlies van eiwitfunctie. Verlies van adra2c-functie zou naar verwachting resulteren in minder remming van de norepinefrineversie, en bijgevolg verhoogde norepinefrinespiegels en sympathische toon. De frequentie van de del322-325 variant vertoont een duidelijke variabiliteit naar afkomst, met een frequentie van ongeveer 40% in Afro-Amerikanen en <5% in die van Europese afkomst. In een groot, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd onderzoek naar hartfalen, vonden onderzoekers dat personen met het del322-325-allel Grotere reducties hadden in sympathische activiteit met bucindolol, een niet-selectieve β-Blokker met α1-receptorblokker eigenschappen. Echter, individuen met het wild-type (Ins322-325) adra2c genotype verkregen significante overlevingsvoordelen van bucindolol, terwijl Del322-325 allel dragers dat niet deden. Het mechanisme dat aan deze associatie ten grondslag ligt, werd niet bepaald. Er werd echter verondersteld dat de significante sympathicolytische activiteit met bucindolol in del322-325 alleldragers schadelijke klinische effecten veroorzaakte. Deze bevindingen kunnen het negatieve verband verklaren tussen bucindololgebruik en de overleving van hartfalen in de gehele onderzoekspopulatie. In het bijzonder, terwijl carvedilol, metoprolol en bisoprolol allemaal bleken de overleving bij hartfalen te verbeteren, bucindolol niet . Echter, in vergelijking met andere β-Blokker trials, De studie met bucindolol opgenomen een groot aantal Afro-Amerikanen, bij wie de del322-325 allel, geassocieerd met gebrek aan voordeel met bucindolol, is 10 keer vaker voor.