Patiënten
Van September 1997 tot juni 1999, alle volwassen patiënten gepland om te ontvangen matig emetogenic chemotherapie voor de eerste keer op 1 van 23 medisch-oncologische afdelingen (22 in Italië en 1 in Joegoslavië) werden gevraagd de studie. Ze kregen cyclofosfamide (600 tot 1000 mg per vierkante meter lichaamsoppervlak), doxorubicine (≥50 mg per vierkante meter), epirubicine (≥75 mg per vierkante meter) of carboplatine (≥300 mg per vierkante meter) toegediend, alleen of in combinatie.
de criteria voor uitsluiting vóór randomisatie waren de aanwezigheid van misselijkheid en braken of het gebruik van anti-emetische middelen gedurende de 24 uur voorafgaand aan de toediening van chemotherapie, een ernstige gelijktijdige ziekte anders dan neoplasie, andere oorzaken van braken (bijv. gastro-intestinale obstructie, centrale zenuwstelsel metastasen, of hypercalciëmie), gelijktijdige behandeling met glucocorticoïden (tenzij gegeven als supplementen) of benzodiazepines (tenzij gegeven ‘ s nachts voor sedatie) of abdominale radiotherapie, en een aantal witte bloedcellen van minder dan 3000 per kubieke millimeter of een aantal bloedplaatjes van minder dan 70.000 per kubieke millimeter. Ook uitgesloten van de studie waren zwangere vrouwen, patiënten bij wie de toediening van dexamethason gecontra-indiceerd was, patiënten die volgens de planning zeer emetogene chemotherapie (bijv. dacarbazine, cisplatine of mechlorethamine) op dezelfde dag als matig-emetogene chemotherapie en patiënten die van dag 2 tot dag 5 een ander cytotoxisch middel moeten krijgen, met uitzondering van fluorouracil, etoposide, teniposide, vincristine, vinorelbine, vindesine en vinblastine.
opzet van het onderzoek
vierentwintig uur na de start van matig-emetogene chemotherapie werden de patiënten in twee groepen verdeeld op basis van de werkzaamheid van profylaxe tegen braken gedurende de eerste 24 uur.: een groep met een laag risico, waaronder patiënten die binnen de eerste 24 uur niet braken of matige tot ernstige misselijkheid hadden, en een groep met een hoog risico, waaronder patiënten die één of beide van deze symptomen hadden. De patiënten in de laagrisicogroep werden willekeurig toegewezen aan placebo, dexamethason of dexamethason in combinatie met ondansetron om vertraagde misselijkheid en braken te voorkomen, en de patiënten in de hoogrisicogroep werden willekeurig toegewezen aan dexamethason of dexamethason plus ondansetron voor dit doel.
patiënten en personeel die betrokken waren bij het onderzoek werden geblindeerd voor de toegewezen behandeling voor vertraagde emesis. De studie werd goedgekeurd door de ethische commissie van elke deelnemende instelling; alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming. De patiënten werden geëvalueerd volgens het intention-to-treat Principe.
Braakwerende Therapie
Voor de preventie van misselijkheid en braken tijdens de eerste 24 uur, alle ingeschreven patiënten ontvangen een combinatie van 8 mg dexamethason, verdund in 100 ml zoutoplossing en intraveneus toegediend gedurende een periode van 15 minuten gedurende 30 minuten voor het begin van de chemotherapie, en 8 mg ondansetron, verdund in 100 ml zoutoplossing en intraveneus toegediend gedurende een periode van 15 minuten gedurende 15 minuten voor chemotherapie. Bovendien werd vlak voor het begin van de chemotherapie en vervolgens met tussenpozen van zes uur 4 mg dexamethason oraal toegediend, in totaal vier doses.24 uur na de start van de chemotherapie werden de patiënten willekeurig toegewezen om een van de volgende orale anti-emetische geneesmiddelen te nemen op dag 2 tot en met 5 Na de chemotherapie. Patiënten in de laagrisicogroep moesten placebo, 4 mg dexamethason tweemaal daags of de combinatie van 8 mg ondansetron en 4 mg dexamethason tweemaal daags innemen. Patiënten in de hoogrisicogroep moesten tweemaal daags 4 mg dexamethason innemen of de combinatie van 8 mg ondansetron en 4 mg dexamethason tweemaal daags. Er werd gebruik gemaakt van een randomisatielijst met gebalanceerde randomisatie (met 12 patiënten per blok). Om ervoor te zorgen dat de orale behandeling niet kon worden geïdentificeerd, werden de geneesmiddelen in identieke capsules geplaatst en kreeg elke patiënt twee pilcontainers. De dag nadat chemotherapie werd gegeven, belden de onderzoekers elke patiënt om hem of haar te herinneren aan de juiste pilcontainers te gebruiken, afhankelijk van de vraag of patiënten in de groep met een hoog risico of in de groep met een laag risico zaten. De naleving werd gecontroleerd door de resterende pillen aan het einde van de behandeling te tellen. Eten was niet toegestaan tot zes uur na de toediening van chemotherapie.Episodes van misselijkheid en kokhalzen of braken werden geregistreerd door de patiënten op dagboekkaarten gedurende de eerste 24 uur na chemotherapie (acute emesis) en gedurende de volgende acht dagen (vertraagde emesis). Misselijkheid en braken werden gedefinieerd volgens eerder gepubliceerde criteria.1
het primaire eindpunt van deze studie was volledige bescherming tegen zowel braken als matige tot ernstige misselijkheid op dag 2 tot en met 5 (volledige bescherming tegen vertraagde braken). De secundaire eindpunten waren volledige bescherming tegen vertraagd braken, volledige bescherming tegen vertraagde matige tot ernstige misselijkheid, de tijd tot de eerste episode van acuut braken en het gemiddelde aantal episodes van braken op dag 2 tot en met 5 onder de patiënten die braken. Andere bijwerkingen dan episodes van braken of misselijkheid werden ook door de patiënten op de dagboekkaarten geregistreerd.
statistische analyse
in een eerder onderzoek bij patiënten die matig-emetogene chemotherapie kregen en geen profylaxe tegen vertraagde braken kregen, vonden we dat de incidentie van vertraagd braken of matig-ernstige misselijkheid ongeveer 90 procent was bij patiënten die misselijkheid, braken of beide hadden gedurende de eerste 24 uur na aanvang van de chemotherapie en 42 procent bij patiënten die dat niet deden.6 het aantal patiënten dat in het huidige onderzoek werd opgenomen, werd als volgt berekend. Aangenomen werd dat bij patiënten met braken of matige tot ernstige misselijkheid binnen 24 uur na het begin van de chemotherapie, profylaxe met dexamethason de incidentie van vertraagd braken of misselijkheid zou verminderen van 90 procent naar 75 procent bij gebruik alleen en tot 50 procent bij gebruik in combinatie met ondansetron. Om een significant verschil te detecteren tussen deze twee anti-emetische behandelingen met een waarschijnlijkheid van 80 procent (met een p-waarde van ≤0,05 door middel van eenzijdige testen gedefinieerd als een indicatie van statistische significantie), zouden 106 patiënten (53 in elke behandelingsgroep) nodig zijn. Als slechts 15 procent van de geïncludeerde patiënten braken of matige tot ernstige misselijkheid had binnen de eerste 24 uur, zou het noodzakelijk zijn om ten minste 706 patiënten in te schrijven om 106 patiënten met deze symptomen op te nemen. Daarom zouden 600 patiënten die gedurende de eerste 24 uur GEEN braken of matige tot ernstige misselijkheid hadden (200 in elke behandelingsgroep en 200 in een placebogroep) nodig zijn om een placebogecontroleerde evaluatie van deze behandelingen uit te voeren ter voorkoming van vertraagde braken. Ervan uitgaande dat de incidentie van vertraagd braken of misselijkheid bij patiënten die placebo nemen 40 procent is, en de hypothese dat deze incidentie zou worden teruggebracht tot 25 procent met het gebruik van ondansetron in combinatie met dexamethason (en tot 32,5 procent met dexamethason alleen), schatten we het vermogen van de huidige studie om een verschil tussen behandelingsgroepen op te sporen op bijna 90 procent.
Fisher ‘ s exact test (two-tailed) werd gebruikt voor de analyse van de resultaten in de hoogrisicogroep. Voor de analyse van de resultaten in de laagrisicogroep werd Fisher ‘ s exacte test gegeneraliseerd met gebruik van de Freeman-Halton test7 om de balans van prognostische factoren te evalueren en om de verhoudingen met elke bijwerking of met volledige bescherming tegen vertraagd braken en matige tot ernstige misselijkheid tussen de drie behandelingssubgroepen te vergelijken. Wanneer het verschil in verhoudingen significant was, werden drie paarsgewijze vergelijkingen van subgroepen uitgevoerd, met aanpassing van het significantieniveau volgens de ongelijkheid van Bonferroni. Logistieke modellen werden gebruikt om de werkzaamheid van de anti-emetische behandelingen te evalueren in het bieden van volledige bescherming tegen vertraagd braken en matige tot ernstige misselijkheid, zowel in een unifactoriële analyse als in multifactoriële analyses waarin alle prognostische factoren die beschikbaar zijn op case-record vormen werden overwogen; daarom werden een algemene g-test en de Wald-test voor elke factor gebruikt.De 95 procent betrouwbaarheidsintervallen voor de verschillen tussen de behandelingssubgroepen in het percentage patiënten met bescherming tegen vertraagd braken en matige tot ernstige misselijkheid werden ook berekend.
bij de patiënten die braken, vergeleken we de gemiddelde tijden met de eerste episode van braken en het gemiddelde aantal dagen met braken, matige tot ernstige misselijkheid, of beide met het gebruik van niet-parametrische tests (de Kruskal-Wallis–test en de rank-sum-test van Wilcoxon).