Abstract
geneesmiddelgeïnduceerde aseptische meningitis is een zeldzame maar uitdagende diagnose, die het vaakst wordt gemeld bij niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen en antibiotica. Trimethoprim / sulfamethoxazol is een sulfonamide die veel wordt gebruikt in de klinische praktijk voor de behandeling en profylaxe van verschillende infecties. Geneesmiddelgeïnduceerde aseptische meningitis, wanneer waargenomen met trimethoprim/sulfamethoxazol, komt voornamelijk voor bij patiënten met een zekere mate van immuuncompromis en wordt minder vaak gezien bij immuuncompetente personen. De patiënt vertoont vaak de klassieke symptomen van meningitis. Vroege diagnose is belangrijk, omdat de stopzetting van het antibioticum leidt tot een snelle klinische verbetering. Door Trimethoprim/sulfamethoxazol geïnduceerde aseptische meningitis is te weinig gemeld aan het FDA / MED-WATCH-programma. Hier melden we twee gevallen van trimethoprim / sulfamethoxazol: een immuun competent individu en immuun gecompromitteerd individu, die beide presenteerden met tekenen van meningitis en een negatieve infectieuze workup. Trimethoprim / sulfamethoxazol is een ongewone en mysterieuze bijwerking van een algemeen gebruikt antibioticum. Dit moet worden overwogen bij de differentiële diagnose van patiënten met acute tekenen en symptomen van meningitis, vooral nadat infectieuze oorzaken zijn uitgesloten.
1. Inleiding
Meningitis is een inflammatoire aandoening van de hersenvliezen die gewoonlijk wordt veroorzaakt door een virale of bacteriële infectie. Het is belangrijk om de etiologie van meningitis te differentiëren in aseptische en bacteriële vanwege de verschillen in ernst van de ziekte, behandelingsmodaliteiten en prognostische implicaties. Aseptische meningitis verwijst naar meningeale ontsteking die niet wordt veroorzaakt door bacteriële infectie zoals blijkt uit negatieve bacteriële cerebrospinale vloeistof (CSF) cultuur. Geneesmiddelen, virussen en maligniteiten zijn bekende oorzaken van aseptische meningitis. Geneesmiddel geïnduceerde aseptische meningitis (DIAM) is een ongewone en mysterieuze bijwerking van bepaalde medicijnen, meestal NSAID ‘ s en antibiotica. Trimethoprim / sulfamethoxazol (TMP-SMX) is een antibiotische combinatie die veel wordt gebruikt voor profylaxe en behandeling van infecties. TMP-SMX heeft uitstekende weefselpenetratie in, bijvoorbeeld, bot, prostaat, en het centrale zenuwstelsel (CNS). Zeldzame maar soms fatale reacties zijn opgetreden bij het gebruik van sulfonamiden. Deze reacties omvatten onder andere aseptische meningitis. DIAM waargenomen bij TMP-SMX komt voornamelijk voor bij patiënten met een zekere mate van immuuncompromis als gevolg van HIV/AIDS, orgaantransplantatie, collageen vasculaire ziekte en maligniteit. Dit is logisch aangezien deze individuen veel waarschijnlijker tmp-SMX voor profylaxe of behandeling vereisen in vergelijking met jonge immunocompetente individuen waar DIAM van TMP-SMX zelden wordt gezien. Hier melden we twee gevallen van tmp-SMX geïnduceerde aseptische meningitis (TSIAM) bij respectievelijk immuungecompromitteerde en immuuncompetente gastheren.
2. Geval 1
een 26-jarige vrouw met geen significante medische voorgeschiedenis gepresenteerd aan de spoedeisende hulp (ED) met een ernstige hoofdpijn en koorts gedurende 2 dagen. De pijn bevond zich aan de bovenkant van haar hoofd en straalde naar haar nek. Op onderzoek was ze in ernstige nood als gevolg van de hoofdpijn, was tachycardie, en had een koorts van 101.1°F. Ze had nuchal rigidity en Kernig ‘ s teken was positief. De rest van het lichamelijk onderzoek was normaal. Laboratoriumgegevens toonden een witte bloedceltelling (WBC) van 6000/cm3, hematocriet van 38,8%, en normale bloedchemie. Urine toxicologisch onderzoek en urineonderzoek en urine cultuur waren negatief. Een röntgenfoto van de borst was normaal, het elektrocardiogram toonde sinustachycardie, en een noncontrast computertomografie scan van het hoofd was normaal. Ze onderging een lumbale punctie en werd gestart op empirische intraveneuze (IV) vancomycine, ceftriaxon en acyclovir voor mogelijke bacteriële meningitis op basis van de geschiedenis en het onderzoek. Analyse van cerebrospinale vloeistof (CSF) toonde glucose 51 mg/dL, eiwit 110 mg/dL, WBC 152/µL, rode bloedcellen 2/µL, monocyten 16% en polysegmenteerde neutrofielen 28%. CSF gramkleur vertoonde geen polymorfonucleaire cellen( PMNs), weinig mononucleaire cellen en geen bacteriën. CSF-kweek en de polymerasekettingreactie (PCR) van het Herpes Simplex-virus waren negatief. Overleg over infectieziekten (ID) is aangevraagd. Bij verdere vragen gaf ze een geschiedenis van het gebruik van TMP-SMX voor een UTI voorafgaand aan de toelating. Na het voltooien van de driedaagse kuur van TMP-SMX had ze rugpijn, gevolgd door ernstige hoofdpijn en koorts. Gezien haar klinische presentatie, gebrek aan bewijs van een infectieuze etiologie op CSF studies, en de temporale relatie met tmp-SMX gebruik, werd een diagnose gesteld van aseptische meningitis. IV antibiotica werden gestopt per ID aanbevelingen en haar symptomen volledig verdwenen met ondersteunende zorg. Ze werd na drie dagen in stabiele toestand naar huis gestuurd en werd geadviseerd om TMP-SMX in de toekomst te vermijden.
3. Case 2
een 48-jarige man met een voorgeschiedenis van 20 jaar HIV-infectie, gepresenteerd aan onze ED met hoofdpijn en nekstijfheid gedurende vijf dagen. De patiënt meldde ook koorts, fotofobie, diffuse myalgia ’s en artralgia’ s. Hij ontkende zichtveranderingen, ataxie, afasie, hoesten, diarree, zieke contacten, en recente reizen. De patiënt was vier weken eerder na een onderbreking van een jaar opnieuw gestart met een antiretrovirale behandeling (Etravirine 200 mg tweemaal daags, Raltegravir 400 mg tweemaal daags, Ritonavir 100 mg tweemaal daags en Darunavir 600 mg tweemaal daags). Profylactische tmp-SMX dubbele sterkte (800 mg/160 mg) één tab per dag en azithromycine 12.000 mg elke week was op dat moment ook gestart. Zijn meest recente hiv-1 virusbelasting was 80.000 kopieën/mL en het aantal CD4-cellen was 58 / µL. Bij de presentatie was de patiënt in ernstige nood als gevolg van de hoofdpijn en fotofobie. Temperatuur bij opname was 100.1 ° F met een hartslag van 90 / min. Bij lichamelijk onderzoek had de patiënt nuchale stijfheid, samen met positieve Kernig ’s en Brudzinski’ s tekenen. De rest van het lichamelijk onderzoek was onopvallend.Analyse van de CSF toonde een WBC van 11/µL aan, met lymfocyten 49%, monocyten 28% en PMNs 16%. Glucose was 60 mg / dL, eiwit 79 mg / dL en gramkleuring was negatief. CT-scan en MRI van de hersenen waren normaal. Cryptokokkenantigeen in CSF, Toxoplasma PCR in CSF en IgM / IgG in bloed, CMV NAAT in CSF en bloed, uitgebreid respiratoir viraal panel NAAT via nasaal uitstrijkje (bestaande uit Influenza A en Influenza B, Parainfluenza 1-3, RSV, humaan METAPNEUMOVIRUS, Rhinovirus en Adenovirus), JC virus PCR in CSF, en Enterovirus NAAT in CSF werden gedaan om andere infecties uit te sluiten bij deze immuungecompromitteerde patiënt en keerden negatief terug. Alle andere laboratoriumonderzoeken waren negatief, inclusief bloedculturen. De patiënt werd empirisch gestart met IV acyclovir, ceftriaxon en vancomycine in de ED, maar werd overgeschakeld van ceftriaxon naar cefepime volgens de ID-aanbeveling. Hij had ook meerdere doses hydromorfon nodig voor zijn hoofdpijn. Op de derde dag van ziekenhuisopname waren IV acyclovir, cefepime en vancomycine gestopt. Op basis van klinische presentatie en laboratoriumresultaten die tegen bacteriële meningitis spraken, werd een diagnose gesteld van aseptische meningitis. Omdat er geen bewijs was voor een infectieuze oorzaak, werd TMP-SMX gestopt op dag vier van hospitalisatie gegeven bezorgdheid voor een mogelijke DIAM en de recente toevoeging van TMP-SMX door zijn HIV-provider.
de patiënt meldde de volgende dag verbetering van fotofobie, hoofdpijn en nekstijfheid. Hij werd ontslagen op de vijfde dag van de ziekenhuisopname. Na follow-up een week na ontslag, de patiënt gemeld volledige resolutie van de symptomen.
4. Discussie
de twee hier gepresenteerde patiënten kregen tmp-SMX voor de behandeling van respectievelijk een UTI-en PCP-profylaxe. Tmp-SMX geïnduceerde aseptische meningitis is een zeldzame maar belangrijke en vaak uitdagende diagnose.
de combinatie tmp-SMX werd in 1973 goedgekeurd door de US Food and Drug Administration. Het werd goedgekeurd als vast-drugcombinatie gezien het synergetische effect van de 2 medicijnen die opeenvolgende blokkade van microbiële dihydrofolate reductase veroorzaken. Elk medicijn wordt wijd verspreid in het lichaam en kan in de meeste weefsels met inbegrip van de CSF worden gedetecteerd. De serumhalfwaardetijd van TMP is 8-10 uur en die van SMX is 10 uur . TMP-SMX wordt veel gebruikt in de klinische praktijk vanwege de lage kosten en effectiviteit bij de behandeling van gemeenschappelijke infecties zoals UTI, reizigersdiarree en methicilline resistente Staphylococcus aureus huid en weke weefselinfecties. Gebruik van dit antibioticum voor de behandeling en profylaxe van Pneumocystis jiroveci pneumonie (PJP) is toegenomen met de opkomst van HIV-infectie. Het draagt het extra voordeel van het verstrekken van bescherming tegen Toxoplasma gondii infectie en reactivering, bacteriële pneumonie, UTIs, en Nocardia, Legionella, en Listeria infecties. Meest gemelde bijwerkingen van TMP-SMX zijn gastro-intestinale klachten en huiduitslag .
het eerste gedocumenteerde geval van DIAM werd in 1978 door Widener en Littman gemeld bij een jonge dame met systemische lupus die ibuprofen kreeg . Kremer et al. in 1983 meldde een geval van DIAM bij een eerder gezonde vrouw die hoofdpijn, nekpijn, misselijkheid en braken ontwikkelde 3 uur na het nemen van haar eerste dosis TMP-SMX . De meest voorkomende klassen van geneesmiddelen die betrokken zijn bij DIAM omvatten NSAID ‘ s, antibiotica (met TMP-SMX, de meest gemelde), anti-epileptica en immunosuppressieve/immunomodulerende middelen (Tabel 1). Smilack beoordeelde eenenveertig gemelde gevallen van TSIAM en vond een overwicht van vrouwelijke patiënten en patiënten met auto-immuunziekten. Zes van de 41 gevallen kregen TMP-SMX voor PJP-profylaxe .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adapted from Morís and Garcia-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
het frequente gebruik van profylactisch tmp-SMX bij HIV-geïnfecteerde patiënten verhoogt de kans op TSIAM in deze populatie . Deze klinische diagnose moet worden opgenomen in de lijst van diagnostische mogelijkheden die worden overwogen bij personen die geïnfecteerd zijn met HIV en symptomen van meningitis vertonen. Meningitis als gevolg van Cryptococcus, coccidioidomycose, histoplasmose, of andere schimmelinfectie vertegenwoordigt een AIDS-definiërende gebeurtenis en treedt meestal op met zeer lage CD4-tellingen . De hier besproken patiënt had een CD4 telling van 58 / µL, die een schimmel etiologie zoals die hierboven vermeld mogelijk maakte, maar alle infectieuze etiologieën werden uitgesloten tijdens zijn werk voorafgaand aan de conclusie dat hij TSIAM had.
TSIAM is goed gerapporteerd in de literatuur met meer dan 33 case reports en 41 gedocumenteerde patiënten . De incidentie en het pathogene mechanisme van deze ziekte zijn echter nog onzeker. De incidentie blijft onbekend, aangezien de meeste gevallen niet worden gemeld en vele niet worden herkend . Het lijkt niet te zijn dosis of tijd gerelateerd. Het reactiemechanisme past niet in de typische Gell-en Coombs-classificatie, hoewel het waarschijnlijk een immuungemedieerde overgevoeligheidsreactie vertegenwoordigt. Er is waargenomen dat kortere intervallen tussen inname en het optreden van symptomen optreden bij herhaalde blootstelling, wat een allergisch mechanisme ondersteunt . Een IgE-gemedieerde respons is minder waarschijnlijk bij afwezigheid van typische bevindingen van urticaria, angio-oedeem of bronchospasme en door het ontbreken van een onmiddellijke respons . Mogelijke mechanismen omvatten daarom een niet-onmiddellijke overgevoeligheidsreactie, directe geneesmiddeltoxiciteit en immuuncomplexdepositie . Antonen et al. stelde IL-6 voor als mogelijke bemiddelaar.
symptomen van DIAM zijn meestal lichte hoofdpijn, lage koorts, fotofobie en nekstijfheid, hoewel hemodynamisch compromis en respiratoir falen waarvoor intubatie en opname op de intensive care is vereist, zijn gemeld . De beschreven symptomen kunnen zowel optreden bij patiënten die niet eerder tmp-SMX toegediend kregen als bij eerdere gebruikers. Deze symptomen kunnen uren tot weken na toediening van het geneesmiddel optreden. CSF-analyse die wijst op door tmp-SMX geïnduceerde meningitis omvat een neutrofiele pleiocytose en licht verhoogd eiwit, samen met normale glucose en negatieve gramkleur. Beeldvorming van de hersenen is normaal in de meeste gevallen rapporten . Patiënten verbeteren meestal binnen 2-3 dagen na het stoppen van het antibioticum, wat overeenkomt met tussen 5 en 7 halfwaardetijden van het medicijn, waarbij 95 tot 99% van het medicijn is geëlimineerd. De behandeling bestaat uit het intrekken van de medicatie en ondersteunende zorg. Aangezien de symptomen en laboratoriumresultaten echter niet te onderscheiden zijn van gedeeltelijk behandelde bacteriële meningitis, worden de meeste patiënten met symptomen van meningitis behandeld met intraveneuze antibiotica van een andere klasse en antivirale middelen in afwachting van bacteriële en virale studieresultaten. Volledig verdwijnen van de symptomen zonder terugval na het stoppen van antibiotica sluit gedeeltelijk behandelde meningitis uit .
door geneesmiddel geïnduceerde aseptische meningitis is daarom een diagnose van uitsluiting, gesteld nadat infectieuze oorzaken zijn uitgesloten. Een temporele relatie tussen het gebruik van het geneesmiddel en de daaropvolgende aanvang van meningeale symptomen, negatieve KvK cultuur, en het oplossen van symptomen na het stoppen van het geneesmiddel zijn de sleutels tot de diagnose. Het is belangrijk op te merken dat de symptomen dagen kunnen duren om zich te ontwikkelen na de eerste blootstelling aan het medicijn. In feite, sommige patiënten aanvankelijk tolereren de gewraakte drug zonder complicaties. Herhaalde blootstelling aan het medicijn zal echter altijd een sneller begin van de symptomen vertonen, meestal binnen enkele uren. Aldus, kan een definitieve diagnose worden gesteld, indien nodig, met een drug rechallenge in een gecontroleerde setting .
herkenning en diagnose van door tmp-SMX geïnduceerde meningitis is belangrijk, omdat het te behandelen is door het stoppen van het geneesmiddel en recidief zo wordt voorkomen. Het resultaat is over het algemeen goed, meestal zonder gevolgen op lange termijn. Het herstel is meestal voltooid binnen 3 tot 11 dagen, zelfs in het geval van de meest ernstige symptomen .
5. Conclusie
bij alle patiënten die symptomen van meningitis en een negatieve liquor-cultuur vertonen, dient een hoge index van verdenking van DIAM te zijn. Een zorgvuldige medicatiegeschiedenis met inbegrip van de temporele relatie tussen drugsgebruik en het begin van de symptomen moet worden verkregen. Neutrofiele pleocytose en negatieve culturen zijn essentieel voor de diagnose. De symptomen verdwijnen meestal snel zodra de gewraakte agent is verwijderd. Verder onderzoek is nodig om het mechanisme van TSIAM te identificeren en om factoren te identificeren die het risico op de reactie verhogen.
concurrerende belangen
de auteurs verklaren geen concurrerende belangen te hebben.