veel behandelingen voor droog oog zijn niet hoger dan alleen maar palliatief. Er is echter een nieuwe generatie van meer duurzame en effectievere agenten in opkomst om te helpen. Twee van deze nieuwe behandelingen, Restasis (Allergan) en Systane (Alcon) zullen dit voorjaar hun debuut maken. Hier is een blik op hen.
Restase arriveert
droge ogen komen vaak voor, vooral bij ouderen, waar het naar schatting 4,3 miljoen Amerikanen van 65 jaar en ouder treft.1 echter, iedereen heeft zijn symptomen ervaren.
voorheen was de belangrijkste behandelingsstrategie voor droge ogen gericht op het vervangen van tranen, en was geworteld in simplistische noties van de oorzaken van droge ogen. In de afgelopen decennia hebben onderzoekers de mechanismen van droge ogen onderzocht. Als gevolg van dit onderzoek, hebben ze gezocht naar remedies voor de ziekte op basis van nieuwe kennis van de mechanismen ervan.
dit onderzoek heeft vruchten afgeworpen toen Allergan in December 2002 goedkeuring kreeg van de Amerikaanse Food and Drug Administration voor Restase (cyclosporine oftalmische emulsie, 0,05%). Deze ciclosporine a (CsA) emulsie is de eerste behandeling in wat een groeiend arsenaal van voorgeschreven droge ogen therapieën zou kunnen zijn. Het is geïndiceerd om de traanproductie te verhogen bij patiënten van wie wordt verondersteld dat de productie wordt onderdrukt als gevolg van oculaire ontsteking geassocieerd met keratoconjunctivitis sicca.2 in zijn proeven, vonden de onderzoekers geen traanproductie in patiënten die actuele anti-inflammatory drugs nemen of die punctale stoppen hadden.2
Restasis is steriel en zonder conserveermiddel.2 het doseringsschema is b. i. d. en het kan gelijktijdig worden gebruikt met kunstmatige tranen.2 zijn actieve ingrediënten omvatten cyclosporine 0,05%. De inactieve bestanddelen zijn glycerine, ricinusolie, polysorbaat 80, carbomeer 1342, gezuiverd water en natriumhydroxide.2 De vaakst gemelde bijwerking bij Restase is een oculair branderig gevoel (17 procent).
de indicatie voor Restase is gebaseerd op vier multicenterstudies bij 1.200 patiënten met matige tot ernstige keratoconjunctivitis sicca. Restase toonde statistisch significante toenamen boven voertuig in Schirmer ‘ s strook bevochtiging van 10 mm.2 Deze toename werd waargenomen na zes maanden in een populatie die vermoedelijk leed aan onderdrukte traanproductie als gevolg van ontstekingen.2 de stijgingen in Schirmer ‘ s strip bevochtiging werden gezien bij 15 procent van de met Restasis behandelde patiënten in vergelijking met slechts 5 procent van de met vehiculum behandelde patiënten.2
Restase werd ontwikkeld om de inflammatoire cascade van droge ogen aan te pakken. De exacte werking van deze ontsteking wordt nog onderzocht, maar de onderzoekers geloven dat het de activering van de immune reactie, versie van ontstekingsmediatoren en apoptosis impliceert. Ongecontroleerd kan de cascade de traanklieren vernietigen.3
in deze cascade is het oogoppervlak geïrriteerd. Wanneer de scheurreflex onvoldoende is bij het minimaliseren van de irritatie, veroorzaakt de nerveuze stimulatie een mechanisme van regulering en reparatie.3 T-cellen die binnen de oculaire oppervlakte en zijn bijdragende structuren, zoals de traanklier verblijven, worden geactiveerd en geven cytokines vrij die gastheerweefsels kunnen beschadigen. Dit beà nvloedt de kwaliteit en de kwantiteit van tranen en kan de neurale verbindingen beà nvloeden die reflex scheuren drijven.3,4 deze effecten veroorzaken meer schade, resulterend in de activering van meer T-cellen, die een ontstekingsreactie veroorzaken die de traanklieren en het conjunctivale epitheel kan doden.4
het exacte werkingsmechanisme voor Restase is onbekend, hoewel men ervan uitgaat dat het een partiële immunomodulator is. Het middel beperkt mogelijk de T-lymfocytenactivering door de expressie van HLA-DR en andere signalen die de T-lymfocyten activeren te remmen.5 door de activering van T-cellen te beïnvloeden, kan Restase ontstekingen moduleren.5
Restase wordt ook beschouwd als een ontstekingsremmend middel door te voorkomen dat T-cellen cytokines afgeven.Het remmen van de cytokineafgifte laat het weefsel van de traanklieren en het oculaire oppervlak intact en voorkomt verdere triggering van T-lymfocyten door cytokines.Door de inflammatoire cascade te beïnvloeden, herstellen zowel het oculaire oppervlak als de traanklier, waardoor een normale traanproductie wordt bevorderd.
* Overige vragen. De goedkeuring van Restasis als de eerste voorgeschreven medicatie voor de therapie van de onderliggende ontsteking geassocieerd met chronische droge ogen is een belangrijke eerste stap in de ontwikkeling van droge ogen therapieën, hoewel het niet het einde van de lijn. Zodra Restasis beschikbaar is voor artsen, moeten sommige vragen worden beantwoord. Bijvoorbeeld, hoe identificeert de arts wie het beste zou profiteren van de therapie? Het antwoord is onduidelijk. De proefpersoonpopulatie tijdens het klinische fase III-onderzoek werd gediagnosticeerd met matige tot ernstige droge-ogenziekte op basis van vragenlijsten, Schirmer ‘ s strip bevochtiging en corneale oppervlaktekleuring.8 Dit zijn veelgebruikte diagnostische instrumenten van de klinische praktijk. Echter, slechts 15 procent van de proefpersonen geselecteerd op basis van deze diagnostische criteria en die de Restasisformulering kregen, had de relevante toename van Schirmer ‘ s stripbevochtiging.
clinici zouden extra, en misschien gevoeliger, diagnostische tests moeten overwegen, omdat we weten dat Schirmer ‘ s test gevoeligheid kan missen. In feite heeft Michael Lemp, MD, van George Washington University voorgesteld om meerdere Schirmer ‘ s in een patiënt te nemen om een duidelijker idee te krijgen van traanproductie in de loop van de tijd. En Claes Dohlman, voormalig hoofd oogheelkunde van de Massachusetts Eye and Ear Infirmary, heeft voorgesteld de lezing volledig te negeren. Aangezien Restasis wordt verondersteld om als anti-inflammatory dienst te doen, misschien is het testen voor de aanwezigheid van sommige van de meer uitgesproken droge oog verwante inflammatoire tellers zoals IL-6 een noodzakelijke stap. Volgens de FDA is de klinische relevantie van dergelijke tests nog steeds te bezien.
een andere stimulans voor ons om betere technieken te gebruiken om de beste patiëntenpopulatie te identificeren die behandeld kan worden, is dat Restase zes maanden duurt om Schirmer ‘ s stripbevochtiging te verbeteren.
het is ook belangrijk om in overweging te nemen dat 17 procent van de patiënten oogverbranding had, terwijl slechts 15 procent een behandelingseffect had. Alvorens ten minste een zes maanden durende behandelingskuur te beginnen, zou de arts moeten overwegen of het de beste behandelingsstrategie is om het risico toe te voegen ongemak aan reeds gematigde of strenge droge ogen zonder een betere dan 15 percentenkans van een effect te verzekeren. In het gezicht van de diagnostische uitdagingen, moet de arts de patiënt aanraden gebruik kunstmatige tranen met Restasis tijdens de eerste zes maanden. Systaan
Systaan
ook Systaan, een nieuwe steriele waterige traanoplossing, geconserveerd met Polyquad, een conserveermiddel waarvan velen denken dat het veiliger is voor het cornea-epitheel dan benzylkoniumchloride (BAK), bereidt zich voor dit voorjaar.9 Polyquad behoudt een formulering die monografie demulcents, kalium, calcium, magnesium, natrium en 0,18% hydroxypropyl guar (HP-guar) omvat. Aangezien dit monografie ingrediënten, of ingrediënten die de overheid toelaat om te worden gemengd in elk bedrag om een nieuwe agent te creëren, Systane niet een FDA proef voor goedkeuring nodig. De Systane dry-eye therapie bevordert een gezond hoornvlies epitheel door het verlengen van traanfilm dwell tijd, het handhaven van een beschermende oculaire Schild.
in plaats van het vervangen van tranen, Systane integreert met de traanfilm door het gebruik van HP-guar als geleermiddel. Een in water oplosbare polysaccharide zelfs in lage concentraties, natuurlijke guar galactomannan veroorzaakt verhoogde viscositeit wanneer opgelost in oplossingen. HP-guar is afgeleid van natuurlijk Guar galactomannan behandeld met propyleenoxide.10 het HP-guar derivaat behoudt veel van de essentiële eigenschappen van natuurlijke guar, maar is oplosbaarder.10
de eigenschappen van HP-guar zijn de plaats van Systane in de nieuwe generatie behandelingen. Wanneer toegediend topically aan het oog, HP-guar bindt aan het hydrophobic oppervlak. Het bindt ook aan het boraat in de Systaanformulering, zodat wanneer Systaan met de pH van het oculaire oppervlak, dat ongeveer 7.4,11 is, een netwerk met een zachte, gelatineuze consistentie wordt gevormd. De verhoogde viscositeit van het gelatineuze netwerk verbetert de smering, waardoor mechanische vernietiging van het oculaire oppervlak wordt geremd. Bovendien hecht de crosslinking van HP-guar en boraat zich bij voorkeur aan verstoorde epitheliale cellen, zodat de verblijftijd van het zeer viskeuze gelatineuze netwerk wordt verbeterd. Deze eigenschappen bevorderen corneale en conjunctivale genezing.
in een vergelijkende milieustudie uitgevoerd door Alcon tegen een toonaangevend traansubstituut, verminderde Systane de tekenen en symptomen van droge ogen. In het onderzoek met 87 patiënten toonde het een zeer goed veiligheidsprofiel aan en werd het goed verdragen. Zes weken durende behandeling met Systaan verminderde conjunctivale kleuring en er werden trends waargenomen in de richting van vermindering van corneale kleuring. Systane vertoonde ook een statistisch significante vermindering van droogheid in de ochtend, droogheid aan het einde van de dag en gevoel van vreemd lichaam.
Restase en Systaan vullen elkaar aan. Terwijl Restase kan zes maanden duren om de werkzaamheid te tonen en soms gepaard gaat met branden, Systane is goed geschikt om comfort aan te pakken, en woont lang genoeg om irritatie te voorkomen als Restase remt ontsteking. Deze tweeledige behandeling beschermt ook tegen de mogelijkheid dat Restasis niet effectief is bij individuele patiënten met droge ogen. Clinici zullen deze producten uiteindelijk evalueren in hun patiënten, wat de rol van de agenten zal bepalen.
Dr. Abelson, een associate clinical professor oftalmology aan Harvard Medical School en senior clinical scientist aan Schepens Eye Research Institute, adviseert in oftalmic pharmaceuticals. De Heer Casavant is een klinisch onderzoeker in de afdeling droge ogen bij oftalmic Research Associates in North Andover.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Prevalentie van droge ogen bij ouderen. Amer J of Ophthalmol 1997; 124: 723-728.
2. Restasis bijsluiter. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. De pathologie van droge ogen. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern ME, Beuerman RW, Fox RI, et. al. Een verenigde theorie van de rol van het oculaire oppervlak in droog oog. In: traanklier, traanfilm en droge Oogsyndromen 2. Sullivan D., ed. Plenum: New York 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, Stern ME. Analyse van topische ciclosporine behandeling van patiënten met droge ogen syndroom. Arch Ophthalmol 2000; 118: 1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et. al. Interleukine-6 concentraties in het conjunctivale epitheel van patiënten met een droge oogziekte die worden behandeld met cyclosporine oftalmische emulsie. Cornea 2000; 19: 4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han YB, et. al. Cytokines: Een Overzicht. In: traanklier, traanfilm en droge Oogsyndromen 2. Sullivan D., ed. Plenum: New York, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. Twee multicenter, gerandomiseerde studies naar de werkzaamheid en veiligheid van cyclosporine oftalmische emulsie bij matige tot ernstige droge ogen. Ophthalmol 2002; 107: 4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. Quantitative evaluation of the corneal epithelial barrier: effect of artificial tears and conservatory. Curr Eye Res 1991; 10: 7: 645-56.
10. Cheng Y, Brown KM, Prud ‘ homme RK. Karakterisering en intermoleculaire interacties van hydroxypropylguar oplossingen. Biomacromoleculen 2002; 3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. Tear film profile in dry eye. Acta Ophthalmologica 1991; 09: 1: 79-86.
de bijwerkingen van het verliezen van een patent op een geneesmiddel
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
het verstrijken van een patent op een geneesmiddel heeft vele implicaties. Hoewel sommige van deze effecten op de korte termijn gunstig kunnen zijn, kunnen er andere zijn die op de lange termijn slecht zijn. Een voorbeeld van hoe deze effecten kunnen spelen is de recente ervaring van Schering-Plough en zijn $3 miljard-per-jaar anti-allergie drug Claritin, die zijn octrooi in 2002 verloor.Nadat Schering Claritin ‘ s patentverlenging werd geweigerd, werd het toegestaan om het medicijn over de toonbank te verkopen. Aangezien het bedrijf werkt om het medicijn winstgevend te houden, is de sfeer in de farmaceutische industrie er een van intense concurrentie van generieke antihistaminica, meer conservatieve houdingen over de ontwikkeling van geneesmiddelen van het Congres en geldbesparende tactieken van managed care.
op korte termijn profiteren consumenten van de beschikbaarheid van een geneesmiddel over-the-the-counter. In de toekomst vermindert het intrekken van een octrooi echter het aantal R&D-dollars dat de fabrikant van een geneesmiddel ter beschikking staat om opnieuw te investeren in de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen. En als deze dollars afnemen, heeft een farmaceutisch bedrijf meer tijd nodig om medicijnen te ontwikkelen. De vertraging van de ontwikkeling van nieuwe geneesmiddelen kan uiteindelijk schadelijk zijn voor de consument.
* respons van Managed care. Een interessant effect van de OTC-status van Claritin is het besluit van sommige beheerde-zorggroepen om het gebruik van alle andere systemische antihistaminica te ontkennen die na Claritin waren ontwikkeld, en kan zelfs voordelen hebben die het overtreffen. Ondanks het feit dat deze medicijnen in dezelfde klasse als Claritin zijn, kunnen ze zelfs niet op formulair van een beheerde zorg zijn. En als ze op een formulary, abonnees van een plan worden soms geconfronteerd met co-betalingen van maximaal $50 voor hen. Het is duidelijk dat dit een geval is van managed care die probeert zijn portemonnee strings aan te halen door de agenten te laten vallen.
• systemische antihistaminica breiden hun claims uit. Met Claritin off patent, is er de vraag hoe de resterende antihistaminica in de voorschriftmarkt zal reageren. Onder druk, zijn ze klauteren om een niche te vinden in de markt waarop ze geen echte claim hebben. Dit is achter de recente proliferatie van misleide reclame voor agenten zoals Allegra (Aventis), waarin de drug als adequaat voor oculaire allergie wordt gepositioneerd. Dergelijke advertenties maken ongefundeerde claims van oculaire werkzaamheid als een manier om de drugs te onderscheiden en hun posities op beheerde-zorg formuleringen te handhaven. Deze claims moeten schijn bedrieglijk aan lezers van zowel deze kolom en de oogliteratuur in het algemeen, evenals aan die met ervaring in het behandelen van oculaire allergie, aangezien geen systemische antihistaminic ooit goed genoeg heeft gewerkt om goedkeuring voor een oogindicatie van de FDA te ontvangen. Door summed scores van jeuk, roodheid en scheuren te gebruiken, evenals vage klachten die uit grote studies, echter, systemische antihistaminica hebben verkregen subtiele verschillen tussen elkaar voor zover oculaire allergie betreft. Deze verschillen, hoewel echt, bereiken niet het niveau van klinische relevantie dat wij beoefenaars en de FDA oogafdeling nodig zouden hebben voor de goedkeuring van een allergisch medicijn zoals Patanol, Zaditor, Alamast en Alrex.
niet alleen werken de systemische middelen niet op oogallergie, maar ze produceren ook oogdroging met een 50-procent afname in traandoorstroming en-volume.1,2 vermindering van de Tear-film vertaalt zich in verlies van barrièrebescherming, verdunningseffect en onvoldoende wassen over het oog. De traanfilm is daarom niet alleen van cruciaal belang bij patiënten met droge ogen, maar ook bij patiënten met allergie.
de optimale behandeling voor de behandeling van de oculaire component van allergie voor patiënten met rhinoconjunctivitis is een topische daling. Onderzoek toont aan dat neusklachten ook kunnen worden verminderd door het oog plaatselijk te behandelen.3,4 oogdruppels en steroïde neussprays, gebruikt in combinatie, zijn superieur tegen allergische rhinitis in vergelijking met systemische allergenen gebruikt in combinatie met een spray.5 ook, zijn de druppels alleen superieur aan systemische agenten voor oculaire allergie.6-8 alleen met een daling krijgt u de hoogste concentraties van geneesmiddel en de juiste farmacokinetiek om de maximale hoeveelheid antihistaminica en mastcel stabiliserende effecten te leveren.
kwesties van wetgevende of economische zorg moeten worden vervangen door de kwestie van de juiste selectie van middelen voor patiënten op basis van werkzaamheid. Voor deze studies alleen en in totaal, is de actuele behandeling voor oculaire allergie beter. Het zal interessant zijn om te zien hoe het verhaal zich ontvouwt als de macht van de Managed care formularies loopt recht in de klinische realiteit.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Oculaire droging geassocieerd met orale antihistaminica (loratadine) in de normale populatie –effect op de traanstroom en het traanvolume zoals gemeten met fluorofotometrie. ARVO 2002, Abstract nr. 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. De vergelijkende oculaire droogeffecten tussen Claritine en Zyrtec bij normale volwassenen. ARVO 2002, Abstract Nr. 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol is effectief bij de behandeling van de tekenen en symptomen van allergische conjunctivitis en allergische rhinoconjunctivitis. Investeer Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41( s): 4922.
4. Crampton HJ. Een vergelijking van de relatieve klinische werkzaamheid van een enkele dosis ketotifenfumaraat 0,025% oftalmische oplossing versus placebo bij het remmen van de tekenen en symptomen van allergische rhinoconjunctivits zoals geïnduceerd door conjunctivale allergeenuitdaging. Clinical Therapeutics 2002; 24: 11: 1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WE, Granet DB, D ‘ Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Vergelijking van de werkzaamheid van gecombineerd fluticasonpropionaat en olopatadine versus gecombineerd fluticasonpropionaat en fexofenadine voor de behandeling van allergische rhinoconjunctivitis geïnduceerd door de conjunctivale allergeenuitdaging. Clinical Therapeutics 2002; 24: 7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Een evaluatie van het begin en de duur van de werking van Patanol (olopatadine hydrochloride oftalmische oplossing 0,1%) vergeleken met Claritin (loratadine 10 mg) tabletten in acute allergische conjunctivitis in het conjunctivale allergeen challenge model. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde vergelijking van emedastine 0,05% oftalmische oplossing met loratadine 10 mg en de combinatie daarvan in het humane conjunctivale allergeenuitdagingsmodel. Clinical Therapeutics 2002; 24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Een evaluatie van de werkzaamheid van ketotifenfumaraat 0,025% oftalmische oplossing vergeleken met desloratadine 5 mg vergeleken met ketotifenfumaraat 0,025% oftalmische oplossing gebruikt met desloratadine 5 mg voor het remmen van de tekenen en symptomen van seizoensgebonden allergische rhinoconjunctivitis in het allergeenuitdagingsmodel .