lage polsdruk is onafhankelijk gerelateerd aan verhoogde natriuretische peptiden en verhoogde mortaliteit in gevorderd chronisch hartfalen

Abstract

Aims een verhoogde polsdruk (PP) heeft consistent een verhoogde cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit voorspeld bij patiënten met cardiovasculair risico en mild chronisch hartfalen (CHF). Een verlaagde PP daarentegen was gerelateerd aan een verhoogde mortaliteit bij patiënten met acuut gedecompenseerd hartfalen. De voorspellende waarde van PP bij patiënten met gevorderd CHF is echter niet bekend.

methoden en resultaten PP werd geanalyseerd op het effect op de mortaliteit, aangepast voor andere risicofactoren, met behulp van Cox proportional hazards regressieanalyse van gegevens verzameld van 1901 patiënten met New York Heart Association klasse III of IV CHF (gemiddelde leeftijd 65 jaar en gemiddelde ejectiefractie 0,26). Natriuretische peptiden werden gemeten in een subgroep. Multivariabele Cox-regressieanalyse toonde aan dat een lagere PP geassocieerd was met een verhoogde mortaliteit , onafhankelijk van de gemiddelde arteriële druk (MAP) en andere bekende prognostische markers. Bij patiënten met een PP onder de mediane waarde van 45 mmHg was PP een sterkere voorspeller van mortaliteit dan MAP (HR voor PP 0,80 per 10 mmHg; 0,64–0,99). Bij patiënten met een PP boven de mediane waarde van 45 mmHg was MAP een sterkere voorspeller van mortaliteit dan PP (HR voor MAP 0,83 per 10 mmHg toename; 0,72–0,95). Bovendien was een lagere PP onafhankelijk gerelateerd aan een verhoogd atriaal natriuretisch peptide (ANP) en B-type natriuretisch peptide (BNP).

conclusie bij patiënten met gevorderd CHF is lage PP een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit. Daarnaast was lage PP gerelateerd aan verhoogde niveaus van ANP en BNP.

een verhoogde polsdruk (PP) voorspelt consistent een verhoogd cardiovasculair risico in een verscheidenheid van populaties. Bij normale en hypertensieve populaties is een verhoogde PP een risicofactor voor coronaire hartziekten, chronisch hartfalen (CHF) en cardiovasculaire mortaliteit.1-7 bij patiënten die percutane of chirurgische revascularisatie hebben ondergaan, voorspelt een hoge PP totale mortaliteit.Evenzo voorspelt een verhoogde PP bij patiënten met systolische disfunctie van de linkerventrikel (lvsd) na een myocardinfarct de totale en cardiovasculaire mortaliteit en een nieuw infarct.Een hoge PP bij deze patiënten wordt veroorzaakt door een verminderde aortale elasticiteit waarschijnlijk te wijten aan gevorderde atherosclerose en is daarom gerelateerd aan een ongunstige uitkomst.

de prognostische waarde van PP bij patiënten met CHF is minder duidelijk. In de eerste studie naar de relatie tussen PP en uitkomst, stelden de onderzoekers van SOLVD vast dat een hoge PP een negatief resultaat voorspelde.10 een significant deel van de patiënten in de SOLVD-onderzoeken had echter geen CHF, maar asymptomatische LVSD. Ongeveer een derde van de patiënten had New York Heart Association (NYHA) klasse II of III CHF. Bij patiënten die in het ziekenhuis werden opgenomen met acuut gedecompenseerd hartfalen, bleek een lage PP een onafhankelijke voorspeller van mortaliteit te zijn.Bij deze patiënten weerspiegelt een lage PP waarschijnlijk een verminderde hartfunctie en is daarom gerelateerd aan een verhoogde mortaliteit. Het doel van de huidige studie is om de voorspellende waarde van PP op mortaliteit te onderzoeken bij patiënten met stabiele maar gevorderde CHF (NYHA klasse III of IV).

methoden

patiënten

alle patiënten van deze studie maakten deel uit van de prospectieve gerandomiseerde studie van Ibopamine naar mortaliteit en werkzaamheid (PRIME)-II-studie.12 de bloeddruk werd gemeten tijdens het randomisatiebezoek, zoals gebruikelijk in de deelnemende centra.

Details over inclusie-en uitsluitingscriteria zijn eerder gepubliceerd.12 in het kort, 1906 patiënten met gevorderd CHF (NYHA klasse III–IV) werden gerandomiseerd naar ibopamine, een orale dopamineagonist, of placebo. Het primaire eindpunt van het onderzoek was mortaliteit ongeacht de oorzaak. De patiënten waren 18-80 jaar oud en kregen al optische medische behandeling met Argi-angiotensineconverterend enzym (ACE)-remmers (indien getolereerd), diuretica en indien geïndiceerd digoxine en vasodilatoren. Bewijs van linkerventrikeldisfunctie moest worden aangetoond met een of meer van de volgende technieken: (I) linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <35% (gemeten met radionuclide of contrastventriculografie of echocardiografie), (ii) linkerventrikel interne end-diastolic diameter >60 mm of een fractionele verkorting <20% bij echocardiografie, of (iii) cardiothoracale (CT) ratio bij thorax X-ray >0,50. Alle patiënten gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming voordat ze in het onderzoek werden opgenomen.

meting van plasmaneurohormonen

in de PRIME-II studie werden 427 patiënten geïncludeerd in Nederland. Van deze 427 patiënten stemden 372 patiënten ermee in deel te nemen aan een vooraf gedefinieerde neurohormonale substudie. Bloed werd verzameld uit een intraveneuze canule nadat de patiënten >30 minuten in liggende positie hadden rust. Monsters werden gegoten in gekoelde 10 mL tubes met EDTA (19 mg) en aprotinine (1000 kie). De buizen werden gecentrifugeerd binnen 30 min (4°c, 10 min, 2000 g) en het plasma werd gescheiden en opgeslagen in polyethyleenbuizen bij -70°C. Monsters werden op droogijs getransporteerd naar het Kernlaboratorium van het Universitair Ziekenhuis Dijkzigt, Rotterdam, waar alle metingen werden uitgevoerd. De ANP (normale waarde: 15-35 pmol/L) werd gemeten na extractie van SepPak, met in de handel verkrijgbare Radio-immunoassay-kits van het Nichols Institute, Wijchen, Nederland.13 Plasma NT-ANP (normale waarde 150-500 pmol/L) werd gemeten met behulp van een radio-immunoassay kit (Biotop, Oulu, Finland). NT-proBNP werd gemeten met behulp van een radioimmunoassay kit met reagentia waaronder antilichaam, normen, en radio label. De test gebruikt 50 µL niet-geëxtraheerd plasma en heeft een standaardbereik van 60-1000 pmol / L. alle monsters met resultaten van > 900 pmol / L werden opnieuw geanalyseerd in geschikte verdunningen met fysiologisch zout. In 12 opeenvolgende onderzoeken was de variabiliteit 14, 11, 4 en 4% bij concentraties van respectievelijk 131, 199, 293 en 901 pmol/L. BNP werd bepaald door een in de handel verkrijgbare immunoradiometrische test (Shionoria, Osaka, Japan).

statistieken

voor vergelijkingen tussen baseline kenmerken van patiënten onder en boven de mediane PP van 45 mmHg, Student ‘ S t-test (PROC TTEST, SAS Institute Inc., Chicago, IL, USA), χ2, of Fisher ‘ s exact (PROC FREQ, SAS Institute Inc.) test werden gebruikt. Verschillen tussen overlevingscurves zoals weergegeven in Figuur 1 werden berekend met behulp van univariabele logrank survival analysis (PROC LIFETEST, SAS Institute Inc.). Bovendien, een multivariable Cox proportional hazards model (PROC PHREG, SAS Institute Inc.) werd gebruikt, waaronder bekende prognostische mortaliteitsmarkers bij patiënten met CHF.Naast PP waren de volgende variabelen opgenomen: gemiddelde arteriële bloeddruk (1/3 × systolische bloeddruk+2/3×diastolische bloeddruk), leeftijd, LVEF, functionele New York Heart Association (NYHA) Klasse, hartslag, lichaamsgewicht, diabetes, geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (Cockcroft-GaultGFRc=/(72×serumcreatinine in mg/dL)), gebruik van ibopamine, ACE-remmers of bètablokkers.

de aanname van lineariteit werd getest door fractionele veeltermen (Sasa software Versie 11.5, en STATA versie 8.2, Stata Corp. 2004). Lineariteit werd gevonden in alle variabelen. Mogelijke interacties werden getest onder PP, systolische bloeddruk, diastolische bloeddruk, leeftijd en hartslag. Er is geen correctie gemaakt voor het testen van meerdere hypothesen, aangezien dit, Vanwege de kleine steekproef en de eindpuntgrootte, een verkennend onderzoek was waarbij werd gezocht naar parameters die bevestiging vereisen in latere studies met voldoende vermogen. Om onderscheid te maken tussen patiënten met en zonder waarschijnlijk verhoogde aortastijfheid, werd een subgroepanalyse uitgevoerd bij patiënten met een PP boven en onder de mediane PP van 45 mmHg.

er werd een afzonderlijke analyse uitgevoerd om factoren te bepalen die de niveaus van ANP en BNP voorspellen. Alle variabelen in Tabel 1 werden univariably getest in een lineair regressiemodel (PROC REG, SAS Institute Inc.). Variabelen met een P-waarde < 0,1 in de univariabele analyse werden opgenomen in een mutivariabel lineair regressiemodel (PROC REG, SAS Institute Inc.). Alle testen waren tweezijdig. De gegevens worden gepresenteerd als Gemiddelde waarde±standaardfouten van het gemiddelde. Een P-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd.

resultaten

in totaal werden 1906 patiënten geïncludeerd in de oorspronkelijke studie. Bij vijf patiënten ontbraken metingen van de systolische en/of diastolische bloeddruk. Deze analyse werd uitgevoerd op de overige 1901 patiënten. De gemiddelde follow-up was 11,2 (spreiding 0-36) maanden. Kaplan-Meier overlevingsanalyse toonde aan dat de totale 1 jaar mortaliteit 22,5% was. De uitgangskenmerken van de patiëntenpopulatie worden weergegeven in Tabel 1. Er waren aanzienlijke verschillen tussen patiënten met een lagere en een hogere PP (Tabel 1). Patiënten met een PP onder de mediane waarde van 45 mmHg hadden een significant lagere systolische en diastolische bloeddruk, waren jonger, vaker Mannelijk, hadden een lagere LVEF, een hogere hartslag, waren minder symptomatisch, minder diabetes en hadden een betere nierfunctie.

Univariate analyse

multivariabele analyse

multivariabele (onafhankelijke) voorspellers van mortaliteit worden weergegeven in Tabel 2. Zowel lagere PP als lagere kaart (HR 0,87 per 10 mmHg; 0,79–0,96) waren onafhankelijk gerelateerd aan verhoogde mortaliteit. Andere significante prognostische markers waren LVEF, hartslag, NYHA-Klasse, glomerulaire filtratiesnelheid, diabetes, het gebruik van ibopamine en het niet-gebruik van ACE-remmers of bètablokkers (Tabel 2).

Tabel 3 toont aan dat bij patiënten met een PP onder de mediane waarde van 45 mmHg, PP sterker geassocieerd was met mortaliteit dan MAP. Bij patiënten met een PP gelijk aan of hoger dan de mediane waarde van 45 mmHg daarentegen was de MAP sterker geassocieerd met mortaliteit dan PP (Tabel 4).

natriuretische peptiden

van de 427 patiënten die in Nederland waren opgenomen, stemden 372 patiënten ermee in deel te nemen aan een vooraf gedefinieerde neurohormonale substudie. Zowel N-ANP, BNP en NT-BNP waren significant verhoogd bij patiënten met een PP< 45 mmHg (Figuur 2). Deze relatie bleef statistisch significant na aanpassing voor systolische en diastolische bloeddruk, glomerulaire filtratiesnelheid en andere mogelijke verstorende factoren zoals beschreven in Tabel 1, met uitzondering van ANP. Multivariabele regressieanalyse toonde aan dat, samen met glomerulaire filtratiesnelheid en LVEF, PP (op continue schaal) de sterkste voorspeller was van zowel BNP (P=0,0009), NT-BNP (P=0,005), en N-ANP (P=0,005).

discussie

Dit is de eerste studie naar de prognostische waarde van PP bij patiënten met gevorderd CHF. Een lage PP wordt onafhankelijk geassocieerd met verhoogde mortaliteit in deze populatie. Bij patiënten met een PP onder de mediane waarde van 45 mmHg is de omvang van het excessieve risico veroorzaakt door een lage PP zelfs groter dan die van de gemiddelde arteriële bloeddruk, die een goed erkende indicator van slechte prognose is.Met name bij patiënten met een PP < 45 mmHg was de gemiddelde arteriële bloeddruk een betere voorspeller van mortaliteit dan PP. Bovendien waren verhoogde natriuretische peptiden significant en onafhankelijk gerelateerd aan lagere PP.

het enige eerdere onderzoek naar de voorspellende waarde van PP dat patiënten met CHF omvatte, was een retrospectieve analyse van het SOLVD-onderzoek.In tegenstelling tot de huidige studie voorspelde een hoge PP een slechtere klinische uitkomst. Het belangrijkste verschil tussen de SOLVD-studie en de huidige analyse is de NYHA-klasse van de onderzochte patiënten. De SOLVD-analyse omvatte patiënten uit zowel de preventie-als de behandelingsstudies. Degenen in het preventieonderzoek hadden asymptomatische LVSD (n=4228), terwijl degenen in het behandelingsonderzoek (n=2569) voornamelijk NYHA klasse II hadden, met een minderheid van NYHA klasse III, CHF. Dit was dus een studie van asymptomatische lvsd en milde CHF, die een duidelijk andere populatie is dan die met gevorderde CHF in PRIME II. de SOLVD-analyse bevatte geen gedetailleerde uitsplitsing van de subgroepanalyse tussen asymptomatische lvsd en symptomatische lvsd-populaties, maar stelde wel dat er ‘vergelijkbare resultaten’ waren in beide groepen.In tegenstelling tot patiënten met lichte CHF, werd onlangs aangetoond dat een lagere PP gerelateerd was aan verhoogde mortaliteit bij acuut gedecompenseerd hartfalen.11 patiënten in het laagste tertiel (PP<43 mmHg) hadden een 2.5 maal hoger mortaliteitsrisico in vergelijking met patiënten in het hoogste tertiel (>59 mmHg).

er zijn verschillende verklaringen voor de schijnbare discrepantie van de voorspellende waarde van PP in verschillende populaties. PP wordt voornamelijk bepaald door slagvolume en arteriële compliance. Wanneer de systolische linkerventrikelfunctie en het slagvolume normaal zijn, wordt aangenomen dat een verhoogde PP voornamelijk een verminderde aortale elasticiteit weerspiegelt. De resulterende toename van de pulsatiele belasting zou een nadelig effect hebben op de hartfunctie en resulteren in een verhoogd risico op klinische voorvallen. Bovendien is arteriële compliance gerelateerd aan atherosclerose, en een hogere PP bij patiënten met een normale hartfunctie weerspiegelt waarschijnlijk ernstigere atherosclerose. Dit scenario wordt verondersteld vooral van toepassing te zijn op hypertensie en stabiele coronaire hartziekten.1-7

bij patiënten met post-myocardinfarct LVSD, asymptomatische LVSD en lichte CHF wordt PP gedreven door zowel linkerventrikeldisfunctie (verminderd hersenvolume en lager PP) als door een verminderde aortale elasticiteit (hogere PP). Aangezien een hogere PP ook gerelateerd was aan cardiovasculaire voorvallen bij deze patiënten, lijken de effecten van een verminderde aortale elasticiteit belangrijker te zijn dan de effecten van een verminderd slagvolume.8-10

in deze studie hebben we de effecten van PP op de mortaliteit bij gevorderde CHF-patiënten geanalyseerd. Uiteraard worden de effecten van een verminderd slagvolume, weerspiegeld door een lagere PP, belangrijker dan een verminderde aortale elasticiteit. Dit wordt verder ondersteund door de bevinding dat de effecten van PP meer uitgesproken waren bij patiënten met een lagere PP, waarschijnlijk als gevolg van een groep patiënten zonder verminderde aortale elasticiteit.In 1989 toonden Stevenson en Perloff18 aan dat proportionele PP (systolisch−diastolische bloeddruk/systolische bloeddruk) goed correleerde met de cardiale index (r2=0,82). Bij patiënten met een proportionele PP van <25% waren de gevoeligheid en specificiteit voor een cardiale index <2,2 L/min/m2 respectievelijk 91 en 83%. Deze bevindingen werden ondersteund door de resultaten van Shah et al.19 PP was de enige multivariabele voorspeller van pulmonale capillaire wigdruk (pcwp) >18 mmHg (‘natte patiënten’) en een cardiale index van ≤2,2 L/min/m2 (‘koude patiënten’). In een meer recente studie van Nohria et al., 20 event-free survival was significant lager bij de’ natte en koude ‘patiënten in vergelijking met de’ droge en warme ‘ patiënten. Deze gegevens zijn in lijn met de huidige studie, waar verhoogde natriuretische peptiden goed passen bij het ‘natte en koude’ profiel.

beperkingen van de studie

het is belangrijk op te merken dat deze analyse verkennend van aard is en niet vooraf gespecificeerd was in het PRIME II-protocol. Met name de scheiding tussen patiënten met een hogere en een lagere PP was een post hoc analyse. De verzamelde gegevens bevinden zich in een klinische proefsetting en we erkennen dat de bevindingen Verificatie vereisen in prospectieve epidemiologische studies van geschikte populaties. De bloeddrukmeting werd niet op uniforme wijze uitgevoerd. Dit kan worden beschouwd als een kritiek, maar weerspiegelt de praktijk in de praktijk. De PRIME II-studie werd uitgevoerd in de late jaren 1990 voordat bètablokkers standaard CHF-beheer waren en dus is het effect van bètablokkers op de voorspellende waarde van PP op mortaliteit bij geavanceerde CHF onbekend.

conclusies

PP biedt een direct beschikbare, klinische of aan het bed liggende prognostische indicator bij gevorderde CHF. Lage PP voorspelt onafhankelijk verhoogde mortaliteit. Bovendien is lage PP onafhankelijk gerelateerd aan verhoogde natriuretische peptiden.