chronische lymfatische leukemie (CLL) is het gevolg van de uitbreiding van klonale en antigeen-ervaren volwassen B-lymfocyten, waarvan de accumulatie het resultaat is van een dynamische onbalans tussen celdood en proliferatie. De eerste wordt belemmerd door de overexpressie van het anti-apoptotische eiwit bcl2 door CLL-cellen en de laatste wordt hoofdzakelijk gedreven door de B-celreceptor (BCR), de belangrijkste molecule om de pathogene en evolutiemechanismen van de ziekte te verduidelijken.
chronische lymfatische leukemie is een zeer heterogene ziekte, zowel in termen van biologisch landschap als klinisch verloop, inclusief het interval van diagnose tot eerste progressie waarvoor behandeling nodig is (tijd-tot-eerste-behandeling, TTFT), de mate en duur van respons op de therapie, totale overleving (OS) en het risico op transformatie naar een agressief lymfoom (syndroom van Richter). De prognose van CLL-patiënten kan nauwkeurig worden bepaald door klinische en biologische parameters te combineren die BCR-kenmerken, cytogenetische laesies, immunophenotypische markers en genmutaties omvatten. Sommige biomarkers zijn ook nuttige voorspellers van reactie op therapie.
mutaties van de genen die codificeren voor de immunoglobuline heavy chain variable region (ighv) van de BCR vertegenwoordigen een van de meest robuuste prognostische biomarkers en waren inderdaad een van de eerste die werden geïdentificeerd. Ighv mutaties nooit veranderen in de tijd, en dus vertegenwoordigen de vingerafdruk van de ziekte. In 1999 werd gemeld dat CLL-patiënten met gemuteerde ighv-genen (m-CLL) (d.w.z. <98% cut-off van ighv-identiteit ten opzichte van de germline tegenhanger) vertonen een langere ttft en een langere overleving dan CLL met ongemuteerde ighv-genen (u-CLL) (≥98%).1,2 de daaropvolgende identificatie in ongeveer 30% van CLL van stereotiepe BCR ‘ s was nog intrigerender.3,4 stereotiepe BCR ‘ s (namelijk die met een bijna identieke lengte van het HCDR3-gebied, gedeelde aminozuren in sleutelposities en de niet-stochastische koppeling van ighv-en lichtketengenen) identificeren subgroepen gedefinieerde “subsets”. Vaker bij U-CLL (40%) dan bij M-CLL (10%) bij Kaukasiërs vertonen CLL-subsets kenmerkende klinische associaties: subgroep #4, meestal M-CLL, wordt geassocieerd met een jonge leeftijd bij diagnose en een indolente ziekte; subgroep #1, U-CLL, met een zeer agressief klinisch verloop; subgroep #8, U-CLL, met een hoger risico op het ontwikkelen van het syndroom van Richter; subgroep #2 met een slechte prognose, ongeacht het percentage ighv-mutaties.5 hoewel het gebruik van het ighv-gen en de frequentie van BCR-subgroepen kunnen variëren tussen populaties met een verschillende incidentie van CLL (d.w.z. Kaukasisch vs. Chinees), is het interessant dat deze clinicobiologische verenigingen gelden voor alle etnische groepen.6
in 2015 kwam ook de waarde van de IGHV-status voor het voorspellen van de uitkomst na chemoimmunotherapie naar voren, aangezien m-CLL-patiënten een significant langere progressievrije overleving (PFS) hebben, in het bijzonder wanneer ze verstoken zijn van fluorescentie in situ hybridisatie (FISH) – laesies.7 daarentegen werd duidelijk dat de IGHV-status geen invloed heeft op de werkzaamheid van de BTK-remmer ibrutinib.8,9 daarom is gesuggereerd dat zowel de ighv-status als de TP53-deleties/mutaties moeten worden onderzocht op het moment van ziekteprogressie om de eerstelijns therapeutische keuze tussen chemoimmunotherapie en nieuwe middelen te begeleiden.10 gezien de klinische implicaties heeft de European Research Initiative on CLL (ERIC) group een internationaal harmonisatieproces uitgevoerd in laboratoria voor de analyse en rapportage van ighv-en TP53-genen in CLL, en dit heeft geleid tot de onlangs bijgewerkte aanbevelingen.11,12
hoewel de pathogene mechanismen die in CLL werken nog lang niet volledig zijn opgehelderd, wordt de oncogene functie van de BCR indirect aangetoond door de hoge anti-leukemische werkzaamheid van kinaseremmers die BCR-signalering blokkeren (ibrutinib, idelalisib, acalabrutinib, duvelisib). Aan de ene kant, in CLL, in tegenstelling tot andere lymfoproliferatieve ziekten, kan BCR een cel-autonoom signaleren produceren die door de interactie tussen HCDR3 van dichtbij BCR (BCR-BCR) op de celoppervlakte wordt gedreven.13 anderzijds is de kwaliteit van BCR-signalering heterogeen: U-CLL is ontvankelijker in vitro aan IgM ligation in termen van modulatie van het profiel van de genuitdrukking, vooruitgang in de celcyclus, en verhoging van proliferatie in vergelijking met M-CLL.14 Zoals voor een algemeen geaccepteerd model, toont U-CLL een zwakke autonome BCR-BCR signalering, een lage affiniteit binding aan auto-antigenen, een verhoogde BCR responsiviteit, en een agressief klinisch verloop, terwijl m-CLL patiënten een sterke autonome BCR-BCR signalering die leidt tot een anerge toestand, een lagere proliferatieve respons na BCR stimulus, en een algemeen indolent verloop.15,16 dit model verzoent een gedeeld pathogeen mechanisme met de biologische en klinische heterogeniteit van CLL. Bovendien ondersteunt het stereotyperen van BCR waarschijnlijk de rol van een antigene druk in de selectie van de leukemische kloon.3-5 onder de verschillende factoren die bijdragen aan het moduleren van de BCR-responsiviteit, heeft het micromilieu zeker een relevante rol, aangezien de CLL-cellen binnen de lymfeknoop een upregulatie van genen vertonen die betrokken zijn bij BCR-signalering en nfkb-activering, in afwijking van de circulerende CLL-cellen van hetzelfde individu.17
hoewel de mechanismen die de heterogeniteit van CLL-genetica bepalen momenteel onbekend zijn, aangezien de leukemiekinetiek en de genetische complexiteit gewoonlijk nauw met elkaar samenhangen, lijkt het erop dat de BCR een rol kan spelen bij het handhaven van de genetische stabiliteit of het verwerven van genetische instabiliteit bij CLL. U-CLL en M-CLL vertonen inderdaad een variabel aandeel van de verschillende genetische laesies, evenals van de BCR subgroepen; U-CLL is verrijkt met biomarkers met een ongunstige prognostische significantie, hoewel niet uitsluitend.
in dit nummer van Haematologica, namens de ERIC-groep, uit een groot cohort van 2366 CLL-gevallen, Baliakas et al.18 gericht op 1900 Stadium a CLLs die werden verdeeld in de twee belangrijkste CLL immunogenetische subgroepen: U-CLL en M-CLL. Elk van hen afzonderlijk beschouwd, analyseerden zij het relatieve gewicht van verschillende prognostische markers bij het bepalen van de TTFT.Deze prognostische markers omvatten: leeftijd, geslacht, CD38, FISH laesies, TP53, SF3B1, NOTCH1, BIRC3, MYD88 genmutaties, en de belangrijkste BCR subsets #1, #2 en #4.
deze op IGHV gebaseerde prognostische benadering suggereert dat bij Stadium A M-CLL gevallen met trisomie 12 en stereotiepe subgroep #2 een korte TTFT vertonen op vijf en tien jaar na de diagnose, vergelijkbaar met die met TP53-afwijkingen; binnen Stadium A U-CLL ervaren gevallen met Del(11q) en/of SF3B1-mutaties een ttft die even kort is als gevallen met TP53-afwijkingen. Deze markers sluiten elkaar bijna volledig uit. De geldigheid van het model wordt ook bevestigd in een externe validatiecohort van 649 Binet a CLL. Interessant, mannelijk geslacht komt uit als determinant van ziekte verloop binnen U-CLL, een terugkerende observatie die nooit echt is aangepakt.19
over het geheel genomen, rekening houdend met patiënten in alle stadia, binnen IGHV M-CLL, vertoont de laagste risicocategorie (afwijkingen in stadium a/non-TP53/+12/subgroep #2), die 73% van alle M-CLL vertegenwoordigt, een TTFT van 12% en 25% na respectievelijk vijf en tien jaar; dit betekent dat slechts 1 op de 4 patiënten na tien jaar na de diagnose behandeld moest worden. De intermediaire risicocategorie (afwijkingen in stadium a/TP53/ + 12 / subgroep # 2), die 14% van alle M-CLL vertegenwoordigt, vertoont een TTFT van 40% en 55% na vijf en tien jaar, wat betekent dat 1 op de 2 patiënten nog steeds onbehandeld blijft na tien jaar na de diagnose.
daarentegen vertoont de zeer lage risicocategorie binnen IGHV U-CLL (Stadium a/Vrouwelijk/niet-SF3B1-mutatie/del11q), die 13% van alle U-CLL vertegenwoordigt, een TTFT van respectievelijk 45% en 65% na vijf en tien jaar, veel korter (mediaan ttft 6,1 jaar) dan m-CLL-patiënten met een laag risico (mediaan ttft niet bereikt). De patiënten met een laag risico (Stadium a/Mannelijk/niet-SF3B1-mutatie/del11q) en met een gemiddeld risico (Stadium A/SF3B1-mutatie/del11q), die respectievelijk 19% en 24% van alle U-CLL vertegenwoordigen, vertonen een mediane TTFT van 3,6 en 2,1 jaar.
hoewel de retrospectieve aard van de studie en de heterogeniteit van de toegediende behandelingen verhinderen dat de auteurs de OS in deze reeks beoordelen, identificeren deze gegevens belangrijke verschillen tussen de twee belangrijkste CLL-immunogenetische subgroepen en kunnen zij helpen bij het opbouwen van een nieuwe CLL-patiëntenrisicostratificatie waarbij BCR een belangrijke rol speelt als de kern van het prognostische model. Bijvoorbeeld, trisomie 12, geassocieerd met een intermediaire prognose in CLL geanalyseerd als geheel, heeft nu een betere definitie, die een schadelijk prognostisch effect op ttft binnen M-CLL maar niet binnen U-CLL. Bovendien moet subgroep #2 worden geïdentificeerd en gerapporteerd omdat het een onafhankelijke invloed heeft op TTFT binnen M-CLL.
de CLL prognostische algoritmen die tot nu toe werden voorgesteld, bevatten altijd de IGHV-status. Echter, in zes verschillende scoresystemen (CLL-IPI, MDACC 2007, MDACC 2011, GCLLSG, Barcelona-Brno, O-CLL1), de uitkomst voorspelling mislukt in een verhouding variërend van 22% tot 35% van de vroege fase CLL.Vooral binnen CLL met een laag risico is er nog steeds een aanzienlijk deel van de patiënten die “vroege” progressie ervaren. Een prognostisch algoritme gebouwd binnen de U-CLL en M-CLL IGHV categorieën kan deze beperking te overwinnen. Dit heeft klinische implicaties voor patiënten ‘ counseling, follow-up planning, en mogelijke inschrijving in trials verkennen vroege behandeling benaderingen voor stadium a CLL.
het is duidelijk dat in een tijdperk van nieuwe geneesmiddelen de waarde van alle tot nu toe voorgestelde algoritmen in termen van voorspelling van OS opnieuw zal moeten worden geëvalueerd, aangezien de BCR/bcl2-remmers het vermogen hebben om de prognostische impact van de ighv-mutatiestatus te overwinnen. Voorlopig is het, naast TP53 deleties/mutaties, raadzaam om ighv gen sequencing te overwegen bij alle CLL patiënten die eerstelijnsbehandeling nodig hebben als leidraad om te kiezen tussen conventionele en innovatieve benaderingen. In dit verband is het ERIC-initiatief inzake het ighv-en TP53-harmonisatieproject en het certificeringssysteem, met externe kwaliteitscontroles voor de accreditatie van de laboratoria die ighv/TP53-analyse uitvoeren, een zeer tijdige inspanning.