discussie
dit rapport toont aan dat meer dan een mediaan van 15 jaar na diagnose van type 2 diabetes, 38% van de UKPDS deelnemers albuminurie en 29% nierfunctiestoornis ontwikkelde. Belangrijk is dat een aanzienlijk deel van de patiënten het ene resultaat ontwikkelde, maar het andere niet. Terwijl systolische bloeddruk, Indiaas-Aziatische etniciteit, urinaire albumine excretie en plasma creatinine risicofactoren waren voor zowel albuminurie als nierfunctiestoornis, waren andere risicofactoren voor deze twee uitkomsten verschillend. Deze bevindingen zijn consistent met het concept dat albuminurie en nierinsufficiëntie niet noodzakelijk dezelfde onderliggende pathologie bij type 2 diabetes weerspiegelen.
de bevinding dat bijna 40% van de UKPDS-patiënten albuminurie ontwikkelde gedurende >20 jaar na de diagnose van type 2-diabetes is vergelijkbaar met eerdere gegevens uit de Wisconsin Epidemiologic Study of diabetische retinopathie (Wesdr) (14). In de WESDR had 15 jaar na de diagnose diabetes 45,2% van de deelnemers albuminurie ontwikkeld. Hoewel deze analyse het hoge risico op albuminurie bij patiënten met type 2 diabetes bevestigt, toont deze analyse ook een hoge incidentie (29%) van nierinsufficiëntie aan in deze patiëntenpopulatie. Er is een significante mate van onenigheid tussen de ontwikkeling van albuminurie en nierinsufficiëntie. Van de patiënten die een nierfunctiestoornis ontwikkelden, had 61% van tevoren geen albuminurie en ontwikkelde 39% tijdens het onderzoek nooit albuminurie. Van de patiënten die albuminurie ontwikkelden, ontwikkelde slechts 24% vervolgens een nierfunctiestoornis tijdens het onderzoek. Deze gegevens ondersteunen dus niet het klassieke paradigma van albuminurie dat altijd voorafgaat aan nierinsufficiëntie in de progressie van diabetische nierziekte.Albuminurie wordt klinisch gebruikt als marker voor nefropathisch risico bij type 2 diabetes (2). Onlangs is echter erkend dat de kans op progressie tot macroalbuminurie bij microalbuminurie niet zo hoog is als eens aangenomen (2), en zowel stabilisatie van microalbuminurie zonder progressie als regressie van albuminurie worden waargenomen (2,15,16). Bovendien zijn onderliggende renale structurele laesies met een breed scala van ernst gedocumenteerd bij zowel normale als microalbuminurie patiënten (2,17). Bovendien vertoonde 30% van de volwassenen met type 2 diabetes en chronische nierinsufficiëntie in een transversale analyse van het derde nationale onderzoek naar gezondheid en voeding geen albuminurie of retinopathie, kenmerken die vermoedelijk wijzen op klassieke diabetische glomerulosclerose (18). Deze bevindingen suggereren dat microalbuminurie alleen mogelijk geen optimale identificatie biedt van patiënten met type 2 diabetes met een hoger risico op nierfunctiestoornis, en daarom is identificatie van andere risicofactoren nodig. Verder moet onderscheid worden gemaakt tussen risicofactoren voor albuminurie en die voor nierinsufficiëntie.
de meest geassocieerde risicofactoren voor incidentele albuminurie waren systolische bloeddruk, plasma triglyceriden, urinaire albumine en Indische-Aziatische etniciteit. Het centrale belang van bloeddruk als risicofactor voor zowel albuminurie als nierinsufficiëntie bij type 2 diabetes is goed gedocumenteerd in eerdere observationele studies (19,20). Bovendien bleek antihypertensieve therapie de incidentie van albuminurie te verminderen en de nierfunctie te behouden in klinische onderzoeken, waaronder de UKPDS (21-23). In tegenstelling tot de bloeddruk vertonen plasma triglyceriden inconsistente associaties met incidentele proteïnurie en nierdisfunctie in zowel populatie-als diabetische cohorten (24-29). In prospectieve studies bij type 2 diabetes is een verhoogde triglyceride-HDL-verhouding onafhankelijk geassocieerd met de progressie van microalbuminurie (30), terwijl hypertriglyceridemie de noodzaak voor toekomstige niervervangende therapie heeft voorspeld (31). Aan de andere kant hebben sommige onderzoekers echter geen onafhankelijke associatie gevonden tussen triglyceriden en renale uitkomsten, waarbij univariate relaties werden afgeschaft bij multivariate aanpassing (19,32). Vergeleken met eerdere studies bij type 2 diabetes, is het belangrijk om op te merken dat de huidige analyse een grotere patiëntenpopulatie met langere follow-up en uitgebreide klinische en metabolische karakterisatie omvat, die voor meer volledige multivariate aanpassing toestaat. Bovendien kwam de nuchtere plasma triglycerideconcentratie consequent naar voren als een sterke onafhankelijke determinant van zowel microalbuminurie als macroalbuminurie. De huidige bevindingen ondersteunen een rol voor hypertriglyceridemie in de vroege pathofysiologie van albuminurie bij type 2 diabetes. In overeenstemming met dit concept verminderde fenofibraat de progressie tot microalbuminurie bij patiënten met diabetes type 2 in zowel de Diabetes atherosclerose-interventiestudie (33) als de veldstudie (fenofibraat-interventie en Gebeurtenisverlaging bij Diabetes) (34).
andere studies hebben urinaire albumine bij aanvang geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor de ontwikkeling van albuminurie (35,36) en nierinsufficiëntie (37,38). In tegenstelling, Indiaas-Aziatische etniciteit is niet eerder betrokken in deze context. Een verhoogde incidentie van nierfalen werd eerder geschat bij U.K. Indiaas-Aziatische patiënten met type 2 diabetes (39). Daarnaast hebben cross-sectionele studies een hogere prevalentie van microalbuminurie in Indiase Aziaten in vergelijking met Kaukasiërs in zowel type 2 diabetes en populatie cohorten aangetoond (40,41). Het huidige rapport bevestigt deze eerdere waarnemingen en toont aan dat Indiaas-Aziatische etniciteit onafhankelijk geassocieerd wordt met de ontwikkeling van zowel albuminurie als nierinsufficiëntie bij type 2 diabetes.
eerdere prospectieve studies hebben verschillende andere risicofactoren voor incidentele albuminurie bij type 2 diabetes geïdentificeerd, waaronder leeftijd, mannelijk geslacht, duur van diabetes, roken, obesitas en de aanwezigheid van retinopathie (16,19,20,35,42,43). Hoewel de multifactoriële aard van het risicoprofiel dat ten grondslag ligt aan albuminurie wordt bevestigd, heeft de huidige analyse ook het aantal witte bloedcellen geïdentificeerd als een onafhankelijke risicofactor voor microalbuminurie, maar niet voor macroalbuminurie. Deze bevinding verhoogt de mogelijkheid dat subklinische ontsteking kan bijdragen tot incident albuminurie. Inderdaad, zowel type 2 diabetes en atherosclerotische vasculaire ziekte zijn gekarakteriseerd als toestanden van chronische low-grade ontsteking, zoals gemanifesteerd door verhoogde serumconcentraties van inflammatoire biomarkers, waaronder leukocyten (44,45). Terwijl het aantal witte bloedcellen prospectief is geassocieerd met incidentele CVD (46), heeft de relevantie ervan voor microvasculaire aandoeningen bij type 2 diabetes tot op heden beperkte aandacht gekregen. Drie studies hebben een cross-sectionele associatie gemeld tussen het aantal perifere leukocyten en de uitscheiding van albumine in de urine bij type 2 diabetes (47-49). Het huidige rapport toont bovendien een onafhankelijk prospectief verband aan tussen de uitgangswaarde van het aantal witte bloedcellen en incidentele microalbuminurie. Hoewel de biologische mechanismen die aan deze associatie ten grondslag liggen nog moeten worden opgehelderd, moet worden opgemerkt dat geactiveerde leukocyten een verscheidenheid van potentieel nefrotoxische cytokines afscheiden en oxidatieve stress kunnen bevorderen (47,48).
de meest geassocieerde risicofactoren voor creatinineklaring ≤60 ml/min per 1,73 m2 waren plasmacreatinine, systolische bloeddruk, leeftijd, vrouwelijk geslacht, lengte en verminderde tailleomtrek. Zowel serumcreatinine als bloeddruk zijn in eerdere onderzoeken onafhankelijk van elkaar in verband gebracht met de ontwikkeling van nierinsufficiëntie (32,39). Hoewel beide risicofactoren voor albuminurie en nierfunctiestoornis in de huidige analyse waren, evenals Indiaas-Aziatische etniciteit en urinaire albumine, benadrukken de associaties met geslacht en tailleomtrek de aanzienlijke verschillen tussen de respectieve risicoprofielen voor albuminurie en nierinsufficiëntie. Seks en tailleomtrek vertoonden inderdaad paradoxale associaties met deze uitkomsten, met mannelijk geslacht en verhoogde centrale obesitas in verband met albuminurie en met vrouwelijk geslacht en verminderde tailleomtrek in verband met nierinsufficiëntie. Hoewel de basis voor deze verschillen niet duidelijk is, kan de discordantie tussen hun respectieve risicofactoren pathofysiologische verschillen tussen albuminurie en nierinsufficiëntie weerspiegelen. In de genetische analyse van UKPDS-deelnemers wordt een enkel polymorfisme op de paraoxonase-2 genlocatie paradoxaal geassocieerd met een verhoogd risico op albuminurie, maar verminderde kans op nierinsufficiëntie (50). Deze bevindingen ondersteunen ook de notie van onenigheid tussen deze twee uitkomsten.
sterke punten van deze studie zijn onder meer de prospectieve opzet, die ervoor zorgde dat de meting van risicofactoren vooraf ging aan de ontwikkeling van albuminurie en nierinsufficiëntie. ; de rekrutering van patiënten bij diagnose van type 2 diabetes, zodat de geïdentificeerde risicofactoren vroege gebeurtenissen in de pathofysiologie van nierziekte kunnen weerspiegelen; en de grote studiepopulatie en lange follow-up, die voldoende vermogen verschaften om talrijke risicofactoren te evalueren. Bovendien heeft de eis van twee opeenvolgende abnormale tests bij het definiëren van de resultaten bijgedragen tot het verbeteren van de specificiteit. Evenzo ondersteunt de evaluatie van twee resultaten van albuminurie en twee resultaten van nierfunctiestoornissen van verschillende ernst de robuustheid van de identificatie van de risicofactoren omdat de factoren die betrokken zijn bij beide relevante analyses zijn geïdentificeerd. Er waren echter relatief weinig macroalbuminurie of verdubbeling van creatinine voorvallen en onvoldoende vermogen om mogelijke effecten van gerandomiseerde therapie te onderzoeken.
een mogelijke beperking van het huidige onderzoek is het gebrek aan vermogen om mogelijke regressie van albuminurie in de loop van de tijd te verklaren. Een tweede beperking is dat het gebruik van ACE-remmers niet specifiek in deze analyse werd aangepakt. ACE-remming is in verband gebracht met een verminderde incidentie van microalbuminurie bij patiënten met type 2 diabetes en hypertensie (51). In de UKPDS bloeddrukcontrolestudie was er echter geen verschil in de werkzaamheid van captopril en atenolol wat betreft het verminderen van de incidentie van diabetescomplicaties, waaronder albuminurie (52).Concluderend kan worden gesteld dat met een mediaan van 15 jaar vanaf de diagnose van type 2 diabetes bijna 40% van de UKPDS-patiënten albuminurie ontwikkelde en bijna 30% een nierfunctiestoornis. Veel patiënten ontwikkelden een van deze resultaten, maar niet de andere. Terwijl systolische bloeddruk, Indiaas-Aziatische etniciteit, urinaire albumine excretie en plasma creatinine risicofactoren waren voor zowel albuminurie als nierfunctiestoornis, waren andere risicofactoren voor deze twee uitkomsten verschillend. Deze bevindingen zijn consistent met het concept dat albuminurie en nierinsufficiëntie niet onlosmakelijk verbonden zijn bij type 2 diabetes.