czy Doksycyklina chroni przed rozwojem zakażenia C. difficile?
Streszczenie & komentarz
Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. Division of Infectious Diseases, Akron General Medical Center, Akron, OH; Associate Professor of Internal Medicine, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH. Dr. Watkins nie zgłasza żadnych powiązań finansowych w tej dziedzinie badań.
Został zredagowany przez Stana Deresinskiego, MD, FACP, FIDSA, a recenzowany przez Timothy ’ ego Jenkinsa, MD. Dr Deresinski jest profesorem medycyny klinicznej na Uniwersytecie Stanforda, a dr Jenkins jest adiunktem medycyny, University of Colorado, Denver Health Medical Center. Dr Deresinski prowadzi badania dla National Institutes of Health, jest członkiem rady doradczej i konsultantem Merck, a Dr. Jenkins nie zgłasza żadnych powiązań finansowych istotnych dla tego kierunku studiów.
streszczenie: w historycznym badaniu kohortowym Szpitala Ogólnego w San Francisco oceniano pacjentów w wieku ≥18 lat, którzy byli hospitalizowani i otrzymywali co najmniej jedną dawkę ceftriaksonu. W analizie wieloczynnikowej, w przypadku każdego dnia, w którym pacjent otrzymywał doksycyklinę, częstość występowania zakażenia Clostridium difficile była o 27% niższa niż w przypadku pacjentów, którzy nie otrzymywali doksycykliny (współczynnik ryzyka, 0,73%; 95% przedział ufności, 0,56-0,96).
źródło: DOERNBERG SB, et al. Czy doksycyklina chroni przed rozwojem zakażenia Clostridium difficile? Clin Infect Dis 2012; 55: 615-620.
zakażenie Clostridium difficile (CDI) jest poważnym powikłaniem związanym ze stosowaniem antybiotyków, a jego częstość nadal wzrasta. Zarządzanie CDI pozostaje trudne pomimo nowych terapii i wielu pacjentów cierpi na nawroty. Dlatego pilnie potrzebne są interwencje mające na celu ograniczenie zachorowania. Nie wszystkie antybiotyki w równym stopniu predysponują do CDI i istnieją pewne dowody kliniczne, że niektóre antybiotyki mogą być związane z niższym ryzykiem lub nawet mu zapobiegać. Badacze starali się ustalić, czy doksycyklina może zapobiec CDI u pacjentów otrzymujących ceftriakson, antybiotyk wysokiego ryzyka. W okresie od 1 czerwca 2005 r.do 1 grudnia 2005 r. przeprowadzono badania kohorty historycznej. 31, 2010, w tym hospitalizowani pacjenci w wieku ≥ 18 lat, którzy otrzymali co najmniej jedną dawkę ceftriaksonu. Wykluczono pacjentów, u których zdiagnozowano CDI w ciągu 30 dni przed przyjęciem do 2 dni po przyjęciu lub jeśli zdiagnozowano CDI przed przyjęciem ceftriaksonu. Głównym przedmiotem zainteresowania był początek CDI w ciągu 30 dni od rozpoczęcia stosowania ceftriaksonu. Kohorta składała się z 2734 hospitalizacji, w tym 2305 różnych pacjentów.
wyniki badania wykazały, że 39% pacjentów (1066) otrzymywało doksycyklinę podczas hospitalizacji, a U 5 pacjentów wystąpiła CDI z częstością występowania wynoszącą 1,67 na 10 000 pacjento-dni. Spośród pacjentów, którzy nie otrzymywali doksycykliny, u 38 rozwinęła się CDI, częstość występowania wynosiła 8,11 na 10 000 pacjento-dni. Niezrównana analiza wykazała, że rasa Biała jest związana z 2,67-krotnie większym ryzykiem CDI w porównaniu z rasą białawą (95% przedział ufności, 1,46-4,89; p = 0,001). Zaobserwowano tendencję do działania ochronnego u płci męskiej (P = 0, 06). W analizie dwuczynnikowej, w każdym dniu otrzymania dodatkowego antybiotyku oprócz ceftriaksonu, ryzyko nabycia CDI wzrosło o 4%. Za każdy dzień otrzymania doksycykliny niezakończone ryzyko wynosiło 0.67-krotnie niższa w przypadku rozwoju CDI w porównaniu z pacjentami nieotrzymującymi doksycykliny.
w analizie wieloczynnikowej, w każdym kolejnym dniu, w którym pacjent otrzymywał doksycyklinę, częstość występowania CDI była o 27% niższa w porównaniu z pacjentem, który jej nie otrzymywał, po dostosowaniu do wieku, płci, rasy, współistniejących chorób, czasu trwania hospitalizacji, rozpoznania zapalenia płuc, przyjęcia do zabiegu chirurgicznego oraz czasu trwania leczenia ceftriaksonem i innymi antybiotykami. Gdy pacjent otrzymywał 5-dniowy cykl doksycykliny, ryzyko rozwoju CDI wynosiło 0.Po uwzględnieniu innych czynników w modelu (95% przedział ufności, 0,05-0,82) Współczynnik ryzyka wystąpienia CDI u pacjenta, który otrzymał 5-dniowy kurs doksycykliny i ceftriaksonu w porównaniu do makrolidu i ceftriaksonu wynosił 0,15 (95% przedział ufności, 0,03-0,77) i wynosił 0,13 w porównaniu do 5-dniowego kursu fluorochinolonów i ceftriaksonu (95% przedział ufności, 0,03-0,62). Najsilniejszym predyktorem rozwoju CDI był czas spędzony w szpitalu, a ryzyko dla każdego dnia było 15,1 razy większe niż w przypadku ambulatoryjnych.
badanie miało kilka ograniczeń. Po pierwsze, wszyscy pacjenci w kohorcie otrzymywali ceftriakson, co zwiększało ich początkowe ryzyko wystąpienia CDI. Utrudniło to badaczom określenie zwiększonego ryzyka wystąpienia CDI, szczególnie ze względu na czas trwania ceftriaksonu. Po drugie, pacjenci z urazem mogli spowodować mylenie wyników, ponieważ byli to zwykle mężczyźni i nie białe, dwie grupy wykazane w badaniu miały niższą częstość występowania CDI. Po trzecie, błąd pomiaru może wystąpić, ponieważ hospitalizowani pacjenci, u których rozwija się biegunka, są bardziej narażeni na test na CDI niż ci, którzy zostali zwolnieni. Po czwarte, antybiotyki otrzymane przed hospitalizacją nie były rejestrowane i mogły lekceważyć późniejsze ryzyko rozwoju CDI. Ostatecznie autorzy nie zidentyfikowali szczepu(szczepów) C. difficile obecnego w trakcie badania.
komentarz
Doksycyklina w połączeniu z antybiotykiem β-laktamowym jest alternatywnym zaleceniem w leczeniu pacjentów hospitalizowanych z powodu zapalenia płuc nabytego we Wspólnocie (CAP) zgodnie z aktualnymi wytycznymi IDSA/ATS.1 większość pacjentów z CAP przyjętych na piętro ogólne w moim szpitalu (który jest podobny wielkością do autorów) otrzymuje lewofloksacynę lub ceftriakson z azytromycyną, podczas gdy pacjenci przyjęci na OIOM otrzymują lewofloksacynę lub azytromycynę z ceftriaksonem. Niedawny raport na temat ryzyka sercowo-naczyniowego związanego z makrolidami sprawia, że doksycyklina wygląda atrakcyjnie.2 interesujące będzie sprawdzenie, czy stosowanie doksycykliny w praktyce klinicznej wzrasta w świetle tego badania, szczególnie w przypadku CAP. Ponadto, jeśli doksycyklina zmniejszy ryzyko rozwoju CDI, będzie jeszcze więcej powodów, aby stosować ją w stosunku do makrolidów i prawdopodobnie chinolonów, z których te ostatnie niosą wysokie ryzyko rozwoju CDI.
mechanizm możliwego działania ochronnego doksycykliny nie jest znany. Kilka teorii zostały zaproponowane, w tym jego aktywność in vitro przeciwko bakteriom beztlenowym (w tym C. difficile), łagodzenie C. difficile produkcji toksyny, i fakt, że doksycyklina jest głównie wchłaniany w górnym przewodzie pokarmowym, który oszczędzi normalnej flory w okrężnicy.3,4 Tygecyklina, pochodna minocykliny, została z powodzeniem zastosowana w opornych przypadkach CDI.
w niniejszym badaniu pacjenci otrzymujący doksycyklinę mieli ogólnie krótsze cykle antybiotyków, co intuicyjnie zmniejszało ryzyko wystąpienia CDI. Nie był randomizowany, co mogło predysponować do zamieszania i niepewności co do tego, czy obserwowany związek był spowodowany leczeniem lub rodzajem pacjenta, któremu leczenie zostało podane. Na przykład, pacjenci kohorty, którzy otrzymywali doksycyklinę byli bardziej narażeni na zapalenie płuc podczas przyjęcia, mniej prawdopodobne, że zostali przyjęci na zabieg chirurgiczny, mieli wyższe wskaźniki współwystępowania Charlsona i otrzymywali krótsze cykle dodatkowych antybiotyków. Ponadto autorzy nie ustalili, czy u pacjentów w kohorcie wystąpił Epizod CDI ponad 30 dni przed hospitalizacją, ponieważ mogło to prowadzić do zwiększonego ryzyka. Częstość występowania CDI w tym badaniu była mniejsza niż w poprzednich badaniach. Mogło to być spowodowane zastosowaną metodą badania immunoenzymatycznego, która ma słabą czułość. Nie wiadomo, czy wpłynęło to na wyniki.
częstość występowania CDI nie wykazuje oznak zmniejszania się, a obecne praktyki kontroli zakażeń i środki przeciwdrobnoustrojowe są mało prawdopodobne, aby ograniczyć epidemię. Potrzebne są nowatorskie i innowacyjne rozwiązania, które prawdopodobnie będą kluczem do zwalczania choroby. Pomimo swoich ograniczeń, badanie to ma ważne odkrycie: pacjenci hospitalizowani leczeni ceftriaksonem, którzy otrzymywali również doksycyklinę, mieli mniejsze ryzyko rozwoju CDI. Rzeczywiście, może to prowadzić do dostosowania paradygmatu leczenia CAP poprzez stosowanie doksycykliny i ceftriaksonu w terapii pierwszego rzutu. Jednakże, dodatkowe badania, które weryfikują korzystny związek między CDI i doksycykliny powinny być przeprowadzone przed zmiany do aktualnych wytycznych mogą być zalecane.
1. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquised pneumonia in adults. Clin Infect Dis 2007; 44 (suppl 2): S27-72.
2. Ray WA, et al. Azytromycyna i ryzyko zgonu sercowo-naczyniowego. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
3. Noren T, et al. Wrażliwość in vitro na 17 środków przeciwdrobnoustrojowych izolatów klinicznych Clostridium Difficile zebranych w latach 1993-2007 w Szwecji. Clin Microbiol Infec 2010; 16: 1104-1110.
4. Joshi N, et al. Doxycycline revisited. Arch Intern Med 1997;157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. Aktualny stan możliwości leczenia Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 2: S71-76.