is Doxycycline beschermend tegen de ontwikkeling van C. difficile-infectie?
Abstract & commentaar
door Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. Afdeling infectieziekten, Akron General Medical Center, Akron, OH; universitair hoofddocent Interne Geneeskunde, Northeast Ohio Medical University, Rootstown, OH. Dr. Watkins meldt geen financiële relaties op dit vakgebied.
dit artikel verscheen oorspronkelijk in het oktober 2012 nummer van Infectious Disease Alert. Het werd bewerkt door Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSA, en peer reviewed door Timothy Jenkins, MD. Dr. Deresinski is klinisch Professor in de geneeskunde, Stanford University, en Dr. Jenkins is assistent Professor in de Geneeskunde, Universiteit van Colorado, Denver Health Medical Center. Dr. Deresinski doet onderzoek voor de National Institutes of Health, en is lid van de adviesraad en consultant voor Merck, en Dr. Jenkins meldt geen financiële relaties die relevant zijn voor dit vakgebied.
Synopsis: een historisch cohortonderzoek van het San Francisco General Hospital evalueerde patiënten ≥18 jaar oud die in het ziekenhuis werden opgenomen en ten minste één dosis ceftriaxon kregen. In een multivariabele analyse was voor elke dag dat een patiënt ook doxycycline kreeg het percentage Clostridium difficile-infecties 27% lager dan voor degenen die geen doxycycline kregen (hazard ratio, 0,73%; 95% betrouwbaarheidsinterval, 0,56-0,96).
bron: Doernberg SB, et al. Beschermt doxycycline tegen de ontwikkeling van Clostridium difficile-infectie? Clin Infect Dis 2012; 55: 615-620.
Clostridium difficile-infectie (CDI) is een belangrijke complicatie die geassocieerd wordt met antibioticagebruik en de incidentie blijft toenemen. Het beheer van CDI blijft uitdagend ondanks nieuwe therapieën en veel patiënten lijden aan recidieven. Daarom is het dringend noodzakelijk dat maatregelen worden genomen om het ontstaan van de ziekte te beperken. Niet alle antibiotica predisponeren voor CDI in gelijke mate, en er is enig klinisch bewijs dat bepaalde antibiotica kunnen worden geassocieerd met een lager risico of zelfs voorkomen. Onderzoekers probeerden te bepalen of doxycycline CDI kon voorkomen bij patiënten die ceftriaxon, een hoog risico antibioticum, kregen. Ze voerden een historische cohortstudie uit tussen 1 juni 2005 en Dec. 31, 2010, die opgenomen in het ziekenhuis patiënten ≥ 18 jaar oud die ten minste één dosis ceftriaxon kregen. Patiënten bij wie de diagnose CDI werd gesteld in de 30 dagen voorafgaand aan de opname tot en met 2 dagen na de opname, of bij wie de diagnose CDI werd gesteld voordat ze ceftriaxon kregen. Het belangrijkste resultaat van belang was het optreden van CDI binnen 30 dagen na het starten van ceftriaxon. Het cohort bestond uit 2.734 ziekenhuisopnames, met 2.305 verschillende patiënten.
de resultaten van het onderzoek waren dat 39% van de patiënten (1.066) doxycycline kregen tijdens hun ziekenhuisopname, en 5 ontwikkelden CDI voor een incidentiepercentage van 1,67 per 10.000 patiëntdagen. Van de patiënten die geen doxycycline kregen, ontwikkelden 38 CDI, een incidentiepercentage van 8,11 per 10.000 patiëntdagen. Niet-aangepaste analyse toonde aan dat wit ras geassocieerd is met een 2,67 maal hoger risico op CDI in vergelijking met niet-wit ras (95% betrouwbaarheidsinterval, 1,46-4,89; P = 0,001). Er was een trend naar een beschermend effect bij mannelijk geslacht (P = 0,06). Bij bivariaatanalyse nam het risico voor het verkrijgen van CDI met 4% toe voor elke dag dat naast ceftriaxon nog een antibioticum werd ingenomen. Voor elke dag van doxycycline-ontvangst was het niet-aangepaste gevaar 0.67-voudig lager voor het ontwikkelen van CDI in vergelijking met patiënten die geen doxycycline krijgen.
bij multivariabele analyse was voor elke extra dag dat een patiënt doxycycline kreeg, het CDI-percentage 27% lager dan bij een patiënt die het niet kreeg, indien aangepast voor leeftijd, geslacht, ras, comorbiditeiten, duur van ziekenhuisopname, diagnose van pneumonie, chirurgische opname en duur van ceftriaxon en andere antibiotica. Wanneer een patiënt een 5-daagse doxycyclinekuur kreeg, was het gevaar voor het ontwikkelen van CDI 0.21 maal die van een patiënt die het niet ontvangt wanneer aangepast voor andere factoren in het model (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,05-0,82). De hazard ratio voor het ontwikkelen van CDI bij een patiënt die een 5-daagse kuur met doxycycline en ceftriaxon kreeg vergeleken met een macrolide en ceftriaxon was 0,15 (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,03-0,77) en was 0,13 vergeleken met een 5-daagse kuur met fluorochinolonen en ceftriaxon (95% betrouwbaarheidsinterval, 0,03-0,62). De sterkste voorspeller van de ontwikkeling van CDI was de tijd die in het ziekenhuis werd doorgebracht en het risico voor elke dag was 15,1 maal hoger dan voor een poliklinische patiënt.
het onderzoek had verschillende beperkingen. Ten eerste kregen alle patiënten in het cohort ceftriaxon, wat hun baseline risico op CDI zou hebben verhoogd. Dit maakte het voor de onderzoekers moeilijk om het verhoogde risico op CDI te bepalen, specifiek vanwege de duur van ceftriaxon. Ten tweede, traumapatiënten kunnen hebben veroorzaakt verstorende van de resultaten aangezien zij gewoonlijk mannelijk en niet-wit waren, twee groepen in de studie getoond om lagere incidentie van CDI te hebben. Ten derde, meting bias kan zijn opgetreden sinds gehospitaliseerde patiënten die diarree ontwikkelen zijn meer kans om te worden getest op CDI dan degenen die zijn ontslagen. In de vierde plaats werden de antibiotica die vóór de opname in het ziekenhuis werden ontvangen, niet geregistreerd en kon het risico op het ontwikkelen van CDI worden onderschat. Ten slotte hebben de auteurs de stam(s) van C. difficile die tijdens het onderzoek aanwezig was niet geïdentificeerd.
commentaar
Doxycycline plus een β-lactamantibioticum is een alternatieve aanbeveling voor de behandeling van patiënten die in het ziekenhuis zijn opgenomen voor buiten de gemeenschap verworven pneumonie (cap) in de huidige IDSA/ATS richtlijnen.1 de meerderheid van de patiënten met CAP die in mijn ziekenhuis zijn opgenomen op de Algemene verdieping (die qua grootte vergelijkbaar is met die van de auteurs) krijgt levofloxacine of ceftriaxon plus azitromycine, terwijl degenen die op de IC zijn opgenomen levofloxacine of azitromycine plus ceftriaxon krijgen. Het recente rapport over de cardiovasculaire risico ‘ s van macroliden maakt doxycycline aantrekkelijk.2 Het zal interessant zijn om te zien of doxycycline gebruik in de klinische praktijk toeneemt in het licht van deze studie, vooral voor CAP. Bovendien zou, als doxycycline het risico op het ontwikkelen van CDI vermindert, er nog meer reden zijn om het te gebruiken in plaats van macroliden en mogelijk chinolonen, waarvan de laatste een hoog risico voor CDI met zich meebrengen.
het mechanisme achter het mogelijke beschermende effect van doxycycline is onbekend. Verscheidene theorieën zijn voorgesteld, met inbegrip van zijn in vitro activiteit tegen anaërobe bacteriën (met inbegrip van C. difficile), het verminderen van C. difficile toxine productie, en het feit dat doxycycline meestal wordt geabsorbeerd in het bovenste maagdarmkanaal die de normale flora in de dikke darm zou sparen.3,4 Tigecycline, een derivaat van minocycline, is met succes gebruikt in vuurvaste gevallen van CDI.5
in dit onderzoek hadden patiënten die doxycycline kregen over het geheel genomen kortere antibioticakuren, waardoor hun risico op CDI intuïtief zou afnemen. Het werd niet gerandomiseerd, wat aanleiding kon geven tot verwarring en onzekerheid over de vraag of de waargenomen associatie te wijten was aan de behandeling of het type patiënt aan wie de behandeling werd toegediend. De cohortpatiënten die doxycycline kregen, hadden bijvoorbeeld meer kans op longontsteking bij opname, minder kans op opname in een operatie, hadden hogere Charlson comorbiditeitsindices en kregen kortere kuren met aanvullende antibiotica. Bovendien hebben de auteurs niet bepaald of patiënten in het cohort meer dan 30 dagen vóór de opname in het ziekenhuis een episode van CDI hadden, aangezien dit tot een verhoogd risico kan hebben geleid. De incidentie van CDI in dit onderzoek was lager in vergelijking met eerdere studies. Dit kan te wijten zijn aan de gebruikte enzyme immunoassay testmethode, die een slechte gevoeligheid heeft. Of het de resultaten beà nvloed is onzeker.
de incidentie van CDI vertoont geen tekenen van vermindering, en het is onwaarschijnlijk dat de huidige infectiebeheersingspraktijken en antimicrobiële middelen de epidemie zullen beperken. Nieuwe en innovatieve oplossingen zijn nodig en zullen waarschijnlijk de sleutel zijn tot de bestrijding van de ziekte. Ondanks zijn beperkingen, heeft deze studie een belangrijke bevinding: gehospitaliseerde patiënten behandeld met ceftriaxon die ook doxycycline kregen, hadden een lager risico op het ontwikkelen van CDI. Het zou inderdaad kunnen leiden tot aanpassing van het paradigma voor de behandeling van CAP door doxycycline plus ceftriaxon eerstelijnsbehandeling te maken. Echter, aanvullende studies die de gunstige associatie tussen CDI en doxycycline controleren moeten worden uitgevoerd voordat wijzigingen in de huidige richtlijnen kunnen worden aanbevolen.
1. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus guidelines on the management of community-acquired pneumonia in adults. Clin infecteren Dis 2007; 44 (suppl 2): S27-72.
2. Ray WA, et al. Azithromycine en het risico op cardiovasculair overlijden. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
3. Noren T, et al. In vitro gevoeligheid voor 17 antimicrobiële stoffen van klinische Clostridium Difficile isolaten verzameld in 1993-2007 in Zweden. Clin Microbiol Infec 2010; 16: 1104-1110.
4. Joshi N, et al. Doxycycline opnieuw bekeken. Arch Stagiair Med 1997; 157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. Huidige toestand van Clostridium difficile behandelingsopties. Clin Infecteren Dis 2012; 55 Suppl 2: S71-76.