¿La Doxiciclina Protege Contra el Desarrollo de la infección por C. difficile?
Resumen & Comentario
Por Richard R. Watkins, MD, MS, FACP. División de Enfermedades Infecciosas, Centro Médico General de Akron, Akron, OH; Profesor Asociado de Medicina Interna, Universidad Médica del Noreste de Ohio, Rootstown, OH. Dr. Watkins no informa de relaciones financieras en este campo de estudio.
Este artículo apareció originalmente en la edición de octubre de 2012 de Infectious Disease Alert. Fue editado por Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSA, y revisado por pares por Timothy Jenkins, MD. El Dr. Deresinski es Profesor Clínico de Medicina de la Universidad de Stanford y el Dr. Jenkins es Profesor Asistente de Medicina de la Universidad de Colorado, Denver Health Medical Center. El Dr. Deresinski realiza investigaciones para los Institutos Nacionales de Salud, y es miembro de la junta asesora y consultor de Merck, y el Dr. Jenkins no informa de relaciones financieras relevantes para este campo de estudio.
Sinopsis: Un estudio histórico de cohortes del Hospital General de San Francisco evaluó pacientes ≥18 años que fueron hospitalizados y recibieron al menos una dosis de ceftriaxona. En un análisis multivariable, por cada día que un paciente también recibió doxiciclina, la tasa de infección por Clostridium difficile fue un 27% inferior a la de aquellos que no recibieron doxiciclina (cociente de riesgos instantáneos, 0,73%; intervalo de confianza del 95%, 0,56-0,96).
Fuente: Doernberg SB, et al. ¿La doxiciclina protege contra el desarrollo de la infección por Clostridium difficile? Clin Infect Dis 2012; 55: 615-620.
La infección por Clostridium difficile (ICD) es una complicación importante asociada con el uso de antibióticos, y su incidencia sigue aumentando. El manejo de la ICD sigue siendo un desafío a pesar de las nuevas terapias y muchos pacientes sufren recurrencias. Por lo tanto, se necesitan con urgencia intervenciones para limitar la adquisición de la enfermedad. No todos los antibióticos predisponen a la CDI por igual, y hay cierta evidencia clínica de que ciertos antibióticos pueden estar asociados con un menor riesgo o incluso prevenirlo. Los investigadores buscaron determinar si la doxiciclina podría evitar la ICD entre los pacientes que recibieron ceftriaxona, un antibiótico de alto riesgo. Realizaron un estudio de cohorte histórico entre el 1 de junio de 2005 y diciembre. 31, 2010, que incluyó a pacientes hospitalizados ≥ 18 años de edad que recibieron al menos una dosis de ceftriaxona. Se excluyó a los pacientes diagnosticados de ICD en los 30 días previos al ingreso hasta los 2 días posteriores al ingreso, o si fueron diagnosticados de ICD antes de recibir ceftriaxona. El principal resultado de interés fue el inicio de la ICD en los 30 días siguientes al inicio de la administración de ceftriaxona. La cohorte consistió en 2,734 hospitalizaciones, con 2,305 diferentes pacientes.
Los resultados del estudio fueron que el 39% de los pacientes (1.066) recibieron doxiciclina durante su hospitalización, y 5 desarrollaron ICD para una tasa de incidencia de 1,67 por 10.000 pacientes-día. De los pacientes que no recibieron doxiciclina, 38 desarrollaron ICD, con una tasa de incidencia de 8,11 por 10.000 días-paciente. El análisis no ajustado encontró que la raza blanca estaba asociada con un riesgo de CDI 2,67 veces mayor en comparación con la raza no blanca (intervalo de confianza del 95%, 1,46-4,89; P = 0,001). Hubo una tendencia hacia un efecto protector con el género masculino (P = 0,06). En el análisis bivariado, por cada día de recibir antibióticos adicionales además de ceftriaxona, el riesgo de adquirir CDI aumentó en un 4%. Por cada día de recepción de doxiciclina, el riesgo no ajustado fue 0.67 veces menor para desarrollar CDI en comparación con pacientes que no reciben doxiciclina.
En el análisis multivariable, por cada día adicional que un paciente recibió doxiciclina, la tasa de ICD fue un 27% menor en comparación con un paciente que no la recibió cuando se ajustó por edad, sexo, raza, comorbilidades, duración de la hospitalización, diagnóstico de neumonía, ingreso quirúrgico y duración de ceftriaxona y otros antibióticos. Cuando un paciente recibió un ciclo de 5 días de doxiciclina, el riesgo de desarrollar ICD fue de 0.21 veces la de un paciente que no lo recibe cuando se ajusta por otros factores en el modelo (intervalo de confianza del 95%, 0,05-0,82). El hazard ratio para desarrollar ICD en un paciente que recibió un ciclo de 5 días de doxiciclina y ceftriaxona en comparación con un macrólido y ceftriaxona fue de 0,15 (intervalo de confianza del 95%, 0,03-0,77) y de 0,13 en comparación con un ciclo de 5 días de fluoroquinolonas y ceftriaxona (intervalo de confianza del 95%, 0,03-0,62). El predictor más fuerte de desarrollo de ICD fue el tiempo pasado en el hospital y el riesgo para cada día fue 15,1 veces mayor que para un paciente ambulatorio.
El estudio tuvo varias limitaciones. En primer lugar, a todos los pacientes de la cohorte se les administró ceftriaxona, lo que habría aumentado su riesgo basal de ICD. Esto hizo difícil para los investigadores determinar el aumento del riesgo de CDI debido específicamente a la duración de la ceftriaxona. En segundo lugar, los pacientes con trauma podrían haber causado confusión de los resultados, ya que eran comúnmente hombres y no blancos, dos grupos que se mostraron en el estudio con menor incidencia de ICD. En tercer lugar, es posible que se haya producido un sesgo de medición, ya que los pacientes hospitalizados que desarrollan diarrea tienen más probabilidades de hacerse la prueba de CDI que aquellos que han sido dados de alta. En cuarto lugar, los antibióticos recibidos antes de la hospitalización no se registraron y podrían subestimar el riesgo posterior de desarrollar ICD. Finalmente, los autores no identificaron la(s) cepa (s) de C. difficile presente (s) durante el estudio.
Comentario
La doxiciclina más un antibiótico β-lactámico es una recomendación alternativa para el tratamiento de pacientes hospitalizados por neumonía adquirida en la comunidad (NAC) en las guías actuales de IDSA/ATS.1 La mayoría de los pacientes con NAC ingresados en el piso general de mi hospital (que es de tamaño similar al de los autores) reciben levofloxacina o ceftriaxona más azitromicina, mientras que los ingresados en la UCI reciben levofloxacina o azitromicina más ceftriaxona. El reciente informe sobre los riesgos cardiovasculares asociados con los macrólidos hace que la doxiciclina se vea atractiva.2 Será interesante ver si el uso de doxiciclina en la práctica clínica aumenta a la luz de este estudio, especialmente para NAC. Además, si la doxiciclina disminuye el riesgo de desarrollar CDI, habría aún más razones para usarla sobre los macrólidos y posiblemente las quinolonas, estas últimas con un alto riesgo de CDI.
Se desconoce el mecanismo detrás del posible efecto protector de la doxiciclina. Se han propuesto varias teorías, incluyendo su actividad in vitro contra bacterias anaerobias (incluyendo C. difficile), atenuando la producción de toxinas de C. difficile, y el hecho de que la doxiciclina se absorbe principalmente en el tracto gastrointestinal superior, lo que evitaría la flora normal en el colon.3,4 La tigeciclina, un derivado de la minociclina, se ha utilizado con éxito en casos refractarios de CDI.5
En el presente estudio, los pacientes que recibieron doxiciclina tuvieron ciclos de antibióticos más cortos en general, lo que disminuiría intuitivamente su riesgo de ICD. No fue aleatorizado, lo que podría predisponer a confusión e incertidumbre en cuanto a si la asociación observada se debió al tratamiento o al tipo de paciente al que se administró el tratamiento. Por ejemplo, los pacientes de la cohorte que recibieron doxiciclina tenían más probabilidades de haber tenido neumonía al ingreso, menos probabilidades de haber sido ingresados en un servicio de cirugía, tenían índices de comorbilidad de Charlson más altos y recibieron ciclos más cortos de antibióticos adicionales. Además, los autores no determinaron si los pacientes de la cohorte tenían un episodio de ICD más de 30 días antes de la hospitalización, ya que esto puede haber llevado a un aumento del riesgo. La incidencia de ICD en este estudio fue menor en comparación con estudios anteriores. Esto podría haberse debido al método de prueba de inmunoensayo enzimático utilizado, que tiene poca sensibilidad. Es incierto si impactó en los resultados.
La incidencia de la ICD no muestra signos de disminuir, y es poco probable que las prácticas actuales de control de infecciones y los antimicrobianos reduzcan la epidemia. Se requieren soluciones novedosas e innovadoras, que probablemente serán la clave para controlar la enfermedad. A pesar de sus limitaciones, este estudio tiene un hallazgo importante: los pacientes hospitalizados tratados con ceftriaxona que también recibieron doxiciclina tuvieron un menor riesgo de desarrollar ICD. De hecho, podría conducir a un ajuste del paradigma para el tratamiento de la NAC al hacer terapia de primera línea con doxiciclina y ceftriaxona. Sin embargo, se deben realizar estudios adicionales que verifiquen la asociación favorable entre la CDI y la doxiciclina antes de que se puedan recomendar cambios en las pautas actuales.
1. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society pautas de consenso sobre el manejo de la neumonía adquirida en la comunidad en adultos. Clin Infect Dis 2007; 44 (suppl 2): S27-72.
2. Ray WA, et al. Azitromicina y el riesgo de muerte cardiovascular. N Engl J Med 2012; 366: 1881-1890.
3. Noren T, et al. Susceptibilidad in vitro a 17 antimicrobianos de aislados clínicos de Clostridium Difficile recogidos entre 1993 y 2007 en Suecia. Clin Microbiol Infec 2010; 16: 1104-1110.
4. Joshi N, et al. Doxiciclina revisada. Arch Intern Med 1997; 157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. Estado actual de las opciones de tratamiento con Clostridium difficile. Clin Infect Dis 2012; 55 Suppl 2: S71-76.