er Doksycyclin beskyttende mod udviklingen af C. difficile infektion?
abstrakt& kommentar
af Richard R. Division of Infectious Diseases, Akron General Medical Center, Akron, OH; lektor i Intern Medicin, nordøstlige Ohio Medical University, Grundbyen, OH. Dr. Han rapporterer ingen økonomiske forhold inden for dette studieområde.
denne artikel blev oprindeligt udgivet i oktober 2012-udgaven af Infectious Disease Alert. Det blev redigeret af Stan Deresinski, MD, FACP, FIDSAOG peer gennemgået af Timothy Jenkins, MD. Dr. Deresinski er klinisk Professor i medicin, Stanford University, og Dr. Jenkins er adjunkt i Medicin, University of Colorado, Denver Health Medical Center. Dr. Deresinski forsker for National Institutes of Health, og er advisory board medlem og konsulent for Merck, og Dr. Jenkins rapporterer ingen økonomiske forhold, der er relevante for dette fagområde.
Synopsis: en historisk kohortestudie fra San Francisco General Hospital evaluerede patienter, der var 18 år gamle, der blev indlagt på hospitalet og modtog mindst en dosis ceftriakson. I en multivariabel analyse, for hver dag en patient fik også doksycyclin hastigheden af Clostridium difficile infektion var 27% lavere end for dem, der ikke fik doksycyclin (risikoforhold, 0,73%; 95% konfidensinterval, 0,56-0,96).
kilde: Doernberg SB, et al. Beskytter Clostridium difficile mod udvikling af Clostridium difficile infektion? Clin Inficere Dis 2012; 55:615-620.
Clostridium difficile infektion (CDI) er en stor komplikation forbundet med antibiotikabrug, og dens forekomst fortsætter med at stige. Håndtering af CDI er fortsat udfordrende på trods af nye terapier, og mange patienter lider af gentagelser. Interventioner for at begrænse erhvervelsen af sygdommen er derfor presserende. Ikke alle antibiotika disponerer lige for CDI, og der er nogle kliniske beviser for, at visse antibiotika kan være forbundet med en lavere risiko eller endda forhindre det. Undersøgere forsøgte at afgøre, om doksycyclin kunne afværge CDI blandt patienter, der fik ceftriakson, et højrisikoantibiotikum. De udførte en historisk kohortestudie mellem 1. juni 2005 og Dec. 31, 2010, der omfattede indlagte patienter i en alder af 18 år, der modtog mindst en dosis ceftriakson. Patienter blev ekskluderet, som blev diagnosticeret med CDI i de 30 dage før indlæggelse gennem 2 dage efter indlæggelse, eller hvis diagnosticeret med CDI, før de fik ceftriakson. Det vigtigste resultat af interesse var indtræden af CDI inden for 30 dage efter initiering af ceftriakson. Kohorten bestod af 2.734 indlæggelser med 2.305 forskellige patienter.
resultaterne af undersøgelsen var, at 39% af patienterne (1.066) fik doksycyclin under deres indlæggelse, og 5 udviklede CDI for en incidensrate på 1,67 pr.10.000 patientdage. 38 udviklede CDI, en incidensrate på 8,11 pr.10.000 patientdage. Ujusteret analyse viste, at hvid race var forbundet med en 2,67 gange højere risiko for CDI sammenlignet med ikke-hvid race (95% konfidensinterval, 1,46-4,89; P = 0,001). Der var en tendens mod en beskyttende virkning med mandligt køn (P = 0,06). Ved bivariatanalyse steg risikoen for at erhverve CDI med 4% for hver dag med yderligere antibiotikakvittering ud over ceftriakson. For hver dag, hvor doksycyclin modtog, var den ikke-justerede fare 0.67 gange lavere for udvikling af CDI sammenlignet med patienter, der ikke får CDI.
ved multivariabel analyse var CDI-frekvensen 27% lavere for hver ekstra dag, som en patient fik doksycyclin, sammenlignet med en patient, der ikke modtog den, når den blev justeret for alder, køn, race, comorbiditeter, hospitalsindlæggelsens varighed, lungebetændelsesdiagnose, kirurgisk indlæggelse og varighed af ceftriakson og andre antibiotika. Når en patient fik et 5-dages forløb var risikoen for at udvikle CDI 0.21 fold den for en patient, der ikke modtager den, når den justeres for andre faktorer i modellen (95% konfidensinterval, 0,05-0,82). Risikoen for udvikling af CDI hos en patient, der fik et 5-dages forløb med doksycyclin og ceftriakson sammenlignet med et makrolid og ceftriakson, var 0,15 (95% konfidensinterval, 0,03-0,77) og 0,13 sammenlignet med et 5-dages forløb med fluorokinoloner og ceftriakson (95% konfidensinterval, 0,03-0,62). Den stærkeste forudsigelse for udvikling af CDI var tid brugt på hospitalet, og faren for hver dag var 15,1 gange højere end for en ambulant.
undersøgelsen havde flere begrænsninger. For det første fik alle patienter i kohorten ceftriakson, hvilket ville have øget deres baseline-risiko for CDI. Dette gjorde det vanskeligt for efterforskerne at bestemme den øgede risiko for CDI specifikt på grund af varigheden af ceftriakson. For det andet kunne traumapatienter have forårsaget forvirring af resultaterne, da de ofte var mandlige og ikke-hvide, to grupper vist i undersøgelsen at have lavere forekomst af CDI. For det tredje kan måleforstyrrelse have fundet sted, da indlagte patienter, der udvikler diarre, er mere tilbøjelige til at blive testet for CDI end dem, der er blevet udskrevet. For det fjerde blev antibiotika modtaget før indlæggelse ikke registreret og kunne undervurdere den efterfølgende risiko for at udvikle CDI. Endelig identificerede forfatterne ikke stammen(e) af C. difficile til stede under undersøgelsen.
Commentary
Doksycyclin plus et larr-lactam antibiotikum er en alternativ anbefaling til behandling af patienter indlagt på grund af lokalt erhvervet lungebetændelse (CAP) i de nuværende IDSA/ATS retningslinjer.1 de fleste patienter med CAP, der er indlagt på den generelle etage på mit hospital (som svarer til forfatterens størrelse), modtager enten levofloksacin eller ceftriakson plus, mens de, der er indlagt på ICU, får levofloksacin eller acitromycin plus ceftriakson. Den nylige rapport om de kardiovaskulære risici forbundet med makrolider gør doksycyclin ser tiltalende.2 det vil være interessant at se, om brugen af doksycyclin i klinisk praksis stiger i lyset af denne undersøgelse, især for CAP. Desuden ville der være endnu mere grund til at bruge det over makrolider og muligvis kinoloner, hvis sidstnævnte bærer en høj risiko for CDI.
mekanismen bag den mulige beskyttende virkning af doksycyclin er ukendt. Flere teorier er blevet foreslået, herunder dets in vitro-aktivitet mod anaerobe bakterier (inklusive C. difficile), dæmpende C. difficile-toksinproduktion og det faktum, at doksycyclin for det meste absorberes i den øvre mave-tarmkanal, hvilket ville skåne den normale flora i tyktarmen.3,4 tigecyclin, et derivat af minocyclin, er blevet anvendt med succes i ildfaste tilfælde af CDI.5
i denne undersøgelse havde patienter, der fik doksycyclin, generelt kortere antibiotikakurser, hvilket intuitivt ville mindske deres risiko for CDI. Det blev ikke randomiseret, hvilket kunne prædisponere for forvirring og usikkerhed om, hvorvidt den observerede sammenhæng skyldtes behandlingen eller typen af patient, som behandlingen blev administreret til. Var mere tilbøjelige til at have haft lungebetændelse ved indlæggelse, mindre tilbøjelige til at have været optaget i en operationstjeneste, havde højere Charlson comorbiditetsindekser og modtog kortere kurser med yderligere antibiotika. Desuden fastslog forfatterne ikke, om patienter i kohorten havde en episode af CDI mere end 30 dage før indlæggelse, da dette kan have ført til øget risiko. Incidensen af CDI i dette studie var lavere sammenlignet med tidligere studier. Dette kan have været på grund af den anvendte immunoassay testmetode, som har dårlig følsomhed. Om det påvirker resultaterne er usikkert.
forekomsten af CDI viser ingen tegn på at aftage, og nuværende infektionsbekæmpelsespraksis og antimikrobielle stoffer vil sandsynligvis ikke begrænse epidemien. Nye og innovative løsninger er påkrævet og vil sandsynligvis være nøglen til at kontrollere sygdommen. På trods af dets begrænsninger har denne undersøgelse et vigtigt fund: indlagte patienter behandlet med ceftriakson, som også fik doksycyclin, havde en lavere risiko for at udvikle CDI. Faktisk kan det føre til justering af paradigmet til behandling af CAP ved at lave førstelinjeterapi. Imidlertid bør yderligere undersøgelser, der verificerer den gunstige sammenhæng mellem CDI og doksycyclin, udføres, før ændringer i de nuværende retningslinjer kan anbefales.
1. Mandell LA, et al. Infectious Diseases Society of America / American Thoracic Society consensus retningslinjer for håndtering af samfundserhvervet lungebetændelse hos voksne. Clin inficere Dis 2007; 44(suppl 2):S27-72.
2. Et al. Risiko for kardiovaskulær død. N Engl J Med 2012;366: 1881-1890.
3. Noren T, et al. In vitro følsomhed over for 17 antimikrobielle stoffer af kliniske Clostridium Difficile isolater indsamlet i 1993-2007 i Sverige. Clin Microbiol Infec 2010; 16: 1104-1110.
4. Joshi N, et al. Genbesøgt. Arch Praktikant Med 1997; 157:1421-1428.
5. Venugopal AA, et al. Nuværende tilstand af Clostridium difficile behandlingsmuligheder. Clin Inficere Dis 2012; 55 Suppl 2:S71-76.