wiele zabiegów na suche oko nie wzniosło się ponad zwykłe działanie paliatywne. Pojawia się jednak nowa generacja trwalszych i bardziej skutecznych środków, które mają pomóc. Dwa z tych nowych zabiegów, Restasis (Allergan) i Systane (Alcon) zadebiutują wiosną tego roku. Oto ich spojrzenie.
Restasis przybywa
suchość oczu jest powszechna, szczególnie wśród osób starszych, gdzie szacuje się, że dotyka 4,3 miliona Amerykanów w wieku 65 lat i starszych.1 jednak każdy doświadczył jego objawów.
wcześniej Dominująca strategia leczenia suchego oka koncentrowała się na zastąpieniu łez i była zakorzeniona w uproszczonych wyobrażeniach o przyczynach suchego oka. W ciągu ostatnich kilku dekad naukowcy badali mechanizmy suchego oka. W wyniku tych badań poszukiwano środków zaradczych na chorobę w oparciu o nową wiedzę na temat jej mechanizmów.
badania te przyniosły owoce, gdy Allergan otrzymał zgodę Amerykańskiej Agencji ds. żywności i leków na Restasis (cyclosporine oftalmic emulsion, 0,05%) w grudniu 2002 roku. Ta emulsja Cyklosporyna a (CSA) jest pierwszym zabiegiem, który może być rozszerzającym się arsenałem terapii na sucho oczu na receptę. Wskazane jest zwiększenie produkcji łez u pacjentów, których produkcja jest przypuszczalnie tłumiona z powodu zapalenia oka związanego z zapaleniem rogówki i spojówki sicca.2 w swoich badaniach naukowcy nie znaleźli produkcji łez u pacjentów przyjmujących miejscowe leki przeciwzapalne lub którzy mieli zatyczki punktowe.2
Restasis jest sterylny i nie zawiera konserwantów.2 schemat dawkowania jest b. i. d. i może być stosowany jednocześnie ze sztucznymi łzami.2 jego składniki aktywne to cyklosporyna 0,05%. Jego nieaktywne składniki to gliceryna, olej rycynowy, polisorbat 80, karbomer 1342, woda oczyszczona i wodorotlenek sodu.2 najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem preparatu Restasis jest pieczenie oka (17%).
wskazania do stosowania Restasis są oparte na czterech wieloośrodkowych badaniach z udziałem 1200 pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zapaleniem rogówki i spojówki (sicca). Restasis wykazał statystycznie istotny wzrost zwilżenia taśmy Schirmera o 10 mm w stosunku do pojazdu.2 wzrost ten obserwowano po sześciu miesiącach w populacji, która prawdopodobnie cierpiała na zahamowanie produkcji łez z powodu stanu zapalnego.2 wzrost zwilżania taśmy Schirmera zaobserwowano u 15% pacjentów leczonych Restazą w porównaniu do tylko 5% pacjentów leczonych nośnikiem.
preparat Restasis opracowano w celu zwalczania kaskady zapalnej suchego oka. Dokładne działanie tego stanu zapalnego jest nadal badane, ale naukowcy uważają, że wiąże się to z aktywacją odpowiedzi immunologicznej, uwolnieniem mediatorów zapalnych i apoptozą. Bez kontroli, kaskada może zniszczyć gruczoły łzowe.3
w tej kaskadzie powierzchnia oka jest podrażniona. Gdy odruch łzowy jest niewystarczający w minimalizacji podrażnienia, stymulacja nerwowa uruchamia mechanizm regulacji i naprawy.3 limfocyty T znajdujące się na powierzchni oka i ich struktury składowe, takie jak gruczoł łzowy, stają się aktywowane i uwalniają cytokiny, które mogą uszkodzić tkanki gospodarza. Wpływa to na jakość i ilość łez i może wpływać na połączenia nerwowe, które napędzają odruchowe łzawienie.3,4 efekty te powodują więcej uszkodzeń, powodując aktywację większej liczby komórek T, generując odpowiedź zapalną, która może zabić gruczoły łzowe i nabłonek spojówek.4
dokładny mechanizm działania Restazy jest nieznany, choć uważa się, że jest to częściowy immunomodulator. Środek prawdopodobnie ogranicza aktywację limfocytów T poprzez hamowanie ekspresji HLA-DR i innych sygnałów aktywujących limfocyty T.5 wpływając na aktywację komórek T, Restasis może modulować stan zapalny.5
uważa się również, że Restasis działa przeciwzapalnie, zapobiegając uwalnianiu cytokin przez komórki T.Hamowanie uwalniania cytokin pozostawia tkankę gruczołów łzowych i powierzchnię oka nienaruszoną i zapobiega dalszemu wyzwalaniu limfocytów T przez cytokiny.7,8 wpływając na kaskadę zapalną, powierzchnia oka i gruczoł łzowy ulegają regeneracji, sprzyjając normalnemu wytwarzaniu łez.
* pozostałe pytania. Zatwierdzenie Restasis jako pierwszego leku na receptę do leczenia zapalenia podstawowego związanego z przewlekłym suchym okiem jest ważnym pierwszym krokiem w rozwoju terapii suchego oka, choć nie jest to koniec linii. Gdy Restasis stanie się Dostępny dla lekarzy, należy odpowiedzieć na kilka pytań. Na przykład, w jaki sposób klinicysta określa, kto najlepiej skorzystałby z terapii? Odpowiedź jest niejasna. Populację badaną podczas badania klinicznego III Fazy zdiagnozowano jako cierpiącą na umiarkowaną do ciężkiej chorobę suchego oka na podstawie kwestionariuszy, zwilżania paska Schirmera i barwienia powierzchni rogówki.Są to powszechnie stosowane narzędzia diagnostyczne praktyki klinicznej. Jednak tylko 15 procent osób wybranych przez te kryteria diagnostyczne i otrzymujących preparat Restasis miało odpowiedni wzrost zwilżania paska Schirmera.
klinicyści powinni rozważyć dodatkowe, a być może bardziej czułe, testy diagnostyczne, ponieważ wiemy, że test Schirmera może nie mieć czułości. W rzeczywistości, Michael Lemp, MD, z George Washington University zasugerował podjęcie wielu Schirmera u pacjenta, aby uzyskać jaśniejsze pojęcie produkcji łez w czasie. Claes Dohlman, były ordynator okulistyki w Massachusetts Eye and Ear Infirmary, zasugerował całkowite zignorowanie lektury. Ponieważ uważa się, że Restasis działa przeciwzapalnie, być może badanie na obecność niektórych bardziej wyraźnych markerów zapalnych związanych z suchym okiem, takich jak IL-6, jest koniecznym krokiem. Według FDA, kliniczne znaczenie takich badań nadal nie jest widoczne.
kolejną zachętą dla nas do stosowania lepszych technik w celu zidentyfikowania najlepszej populacji pacjentów do leczenia jest to, że Restasis trwa sześć miesięcy, aby poprawić zwilżanie pasków Schirmera.
ważne jest również, aby wziąć pod uwagę, że 17% pacjentów doświadczyło pieczenia oczu, podczas gdy tylko 15% miało efekt leczenia. Przed rozpoczęciem co najmniej sześciomiesięcznego cyklu leczenia lekarz powinien rozważyć, czy jest to najlepsza strategia leczenia, aby ryzykować dodanie dyskomfortu do już umiarkowanych lub ciężkich suchych oczu bez zapewnienia lepszej niż 15 procent szansy na efekt. W obliczu wyzwań diagnostycznych klinicysta powinien zalecić pacjentowi stosowanie sztucznych łez z Restazą w ciągu pierwszych sześciu miesięcy.
Systane
również przygotowuje się do debiutu tej wiosny jest Systane, nowy sterylny wodny roztwór łez zakonserwowany Polyquad, środek konserwujący wielu uważa, że jest bezpieczniejszy dla nabłonka rogówki niż chlorek benzylokoniowy (bak).9 Polyquad zachowuje preparat zawierający demulcencje monograficzne, potas, wapń,magnez, sód i 0,18% hydroksypropyl guar (HP-guar). Ponieważ są to składniki monograficzne lub składniki, które rząd pozwala mieszać w dowolnej ilości, aby stworzyć nowego agenta, Systane nie wymagało zatwierdzenia próby FDA. Terapia suchym okiem Systane promuje zdrowy nabłonek rogówki, wydłużając czas przebywania filmu łzowego, utrzymując ochronną osłonkę oka.
zamiast zastępować łzy, Systane integruje się z folią łzową, stosując HP-guar jako środek żelujący. Rozpuszczalny w wodzie polisacharyd nawet w niskich stężeniach, naturalny galaktomannan guar powoduje zwiększoną lepkość po rozpuszczeniu w roztworach. HP-guar pochodzi z naturalnego galaktomannanu guar potraktowanego tlenkiem propylenu.10 pochodna HP-guar zachowuje wiele podstawowych właściwości naturalnego guaru, ale jest bardziej rozpuszczalna.10
właściwości HP-guar są tym, co umieszcza Systane w nowej generacji zabiegów. Po podaniu miejscowo do oka, HP-guar wiąże się z powierzchnią hydrofobową. Wiąże się również z boranem w preparacie Systane, tak że gdy Systane oddziałuje z pH powierzchni oka, które wynosi około 7,4, 11, powstaje sieć o miękkiej, galaretowatej konsystencji. Zwiększona lepkość sieci żelatynowej poprawia smarowanie, hamując mechaniczne niszczenie powierzchni oka. Ponadto sieciowanie HP-guar i boranu preferencyjnie przylega do uszkodzonych komórek nabłonkowych, więc czas przebywania wysoce lepkiej sieci galaretowatej ulega poprawie. Właściwości te sprzyjają gojeniu rogówki i spojówek.
w porównawczym badaniu środowiskowym przeprowadzonym przez Alcon przeciwko wiodącemu substytutowi łez, preparat Systane zmniejszał objawy przedmiotowe i podmiotowe suchego oka. W badaniu z udziałem 87 pacjentów preparat wykazywał bardzo dobry profil bezpieczeństwa i był dobrze tolerowany. Sześciotygodniowe leczenie produktem Systane zmniejszało przebarwienia spojówek i obserwowano tendencje do zmniejszania przebarwień rogówki. Preparat Systane wykazał również statystycznie istotne zmniejszenie suchości porannej, suchości pod koniec dnia i czucia ciała obcego.
Restasis i Systane wzajemnie się uzupełniają. Podczas gdy Restasis może potrwać sześć miesięcy, aby wykazać skuteczność i czasami towarzyszy pieczenie, Systane jest dobrze dostosowany do zapewnienia komfortu i utrzymuje się wystarczająco długo, aby zapobiec podrażnieniom, ponieważ Restasis hamuje stan zapalny. To dwuetapowe leczenie chroni również przed możliwością, że Restasis może nie być skuteczny u indywidualnych pacjentów z suchością oka. Klinicyści ostatecznie ocenią te produkty u swoich pacjentów, co określi role agentów.
Dr Abelson, associate Clinical professor of ophthalmology w Harvard Medical School i senior clinical scientist w Schepens Eye Research Institute, konsultuje farmaceutyki okulistyczne. Pan Casavant jest badaczem Klinicznym w dziale dry-eye w Ophthalmic Research Associates w North Andover.
1. Schein OD, Mu-oz B, Tielsch JM, et al. Występowanie suchego oka u osób starszych. Amer J of Ophthalmol 1997;124: 723-728.
2. Restasis ulotka informacyjna. 2002 Allergan, Inc.
3. Baudouin, C. patologia suchego oka. Surv Ophthalmol 2001; 45: S211-S220.
4. Stern ME, Beuerman RW, Fox Ri, et. al. Ujednolicona teoria roli powierzchni oka w suchym oku. W: gruczoł łzowy, Film łzowy i zespoły suchego oka 2. Sullivan D, ed. Plenum: Nowy Jork 1998. 643-651.
5. Kunert KS, Tisdale AS, Stern ME. Analiza miejscowego leczenia cyklosporyną pacjentów z zespołem suchego oka. Arch Ophthalmol 2000;118: 1489-1496.
6. Turner K, Pflugfelder SC, Ji Z, et. al. Poziom interleukiny-6 w nabłonku spojówek u pacjentów z chorobą suchego oka leczonych cyklosporynową emulsją oftalmiczną. Cornea 2000;19:4: 492-496.
7. Rosenbaum JT, Brito B, Han Yb, et. al. Cytokiny: Przegląd. W: gruczoł łzowy, Film łzowy i zespoły suchego oka 2. Sullivan D, ed. Plenum: Nowy Jork, 1998. 441-446.
8. Sall K, Stevenson OD, Mundorf TK, et. al. Dwa wieloośrodkowe, randomizowane badania skuteczności i bezpieczeństwa cyklosporyny w postaci emulsji oftalmicznej w umiarkowanej do ciężkiej chorobie suchego oka. Ophthalmol 2002;107: 4: 631-639.
9. Lopez B, Ubel J. ocena ilościowa bariery nabłonka rogówki: efekt sztucznych łez i konserwantów. Curr Eye Res 1991;10: 7: 645-56.
10. Cheng Y, Brown KM, Prud ’ homme RK. Charakterystyka i interakcje międzycząsteczkowe roztworów hydroksypropylowych guar. Biomacromolecules 2002;3: 456-461.
11. Khurana AK, Chaaudhary R, Ahluwalia BK, Gupta S. profil filmu łzowego w suchym oku. Acta Ophthalmologica 1991;09: 1: 79-86.
skutki uboczne utraty patentu na lek
Mark B. Abelson MD, FRCS (C)
wygaśnięcie patentu na lek ma wiele konsekwencji. Chociaż niektóre z tych efektów mogą być korzystne w krótkim okresie, nie może być inne, które są złe w dłuższej perspektywie. Przykładem tego, jak te efekty mogą się odegrać, jest niedawne doświadczenie Schering-Plough i jego antyalergiczny Lek Claritin o wartości 3 miliardów dolarów rocznie, który stracił patent w 2002 roku.
po tym, jak Schering odmówiono rozszerzenia patentu Claritin, pozwolono na sprzedaż leku bez recepty. Ponieważ firma pracuje nad utrzymaniem opłacalności leku, atmosfera w farmaceutykach to intensywna konkurencja ze strony generycznych leków przeciwhistaminowych, bardziej konserwatywne podejście do rozwoju leków z Kongresu i taktyki oszczędzania pieniędzy z zarządzanej opieki.
w krótkim okresie konsumenci korzystają z dostępności leku bez recepty. Jednak w przyszłości wycofanie patentu zmniejsza liczbę dolarów r&D dostępnych dla producenta leków, aby ponownie zainwestować w rozwój nowych leków. A gdy te dolary maleją, firma farmaceutyczna potrzebuje więcej czasu na opracowanie leków. Spowolnienie procesu opracowywania nowych leków może być ostatecznie szkodliwe dla konsumentów.
* * * * Interesującym efektem statusu OTC Claritin jest decyzja niektórych grup zarządzanych opieki, aby odmówić stosowania wszystkich innych ogólnoustrojowych leków przeciwhistaminowych, które zostały opracowane po Claritin, a nawet mogą mieć korzyści, które go przewyższają. Pomimo faktu, że te leki są w tej samej klasie co Claritin, mogą nawet nie być na recepturze zarządzanej opieki. A jeśli są na formularzu, abonenci planu mają czasami do czynienia ze współpłatnościami w wysokości do 50 dla nich. Najwyraźniej jest to przypadek zarządzanej opieki, próbującej zacisnąć swoje sznurki, upuszczając agentów.
* leki przeciwhistaminowe o działaniu ogólnoustrojowym. Z Claritin off patent, jest pytanie, jak pozostałe leki przeciwhistaminowe na rynku recept będzie reagować. Pod presją starają się znaleźć niszę na rynku, do której nie mają żadnych praw. Jest to przyczyną niedawnego rozprzestrzeniania się błędnej reklamy środków takich jak Allegra (Aventis), w której lek jest umieszczony jako odpowiedni dla alergii ocznej. Takie reklamy są bezpodstawne twierdzenia o skuteczności okulistycznej jako sposób na odróżnienie leków i utrzymanie ich pozycji na preparatach zarządzanych opieki. Twierdzenia te muszą wydawać się podejrzane zarówno czytelnikom tej kolumny, jak i literatury okulistycznej w ogóle, a także osobom z doświadczeniem w leczeniu alergii ocznej, ponieważ żaden ogólnoustrojowy lek przeciwhistaminowy nigdy nie działał wystarczająco dobrze, aby uzyskać zatwierdzenie wskazania okulistycznego od FDA. Wykorzystując zsumowane wyniki swędzenie, zaczerwienienie i łzawienie, a także niejasne dolegliwości zebrane z dużych badań, jednak ogólnoustrojowe leki przeciwhistaminowe uzyskały subtelne różnice między sobą w zakresie alergii oka jest zaniepokojony. Te różnice, choć prawdziwe, nie osiągają poziomu klinicznego znaczenia, który my, lekarze I Oddział Okulistyczny FDA wymagaliby zatwierdzenia leku alergicznego, takiego jak Patanol, Zaditor, Alamast i Alrex.
nie tylko leki ogólnoustrojowe nie działają na alergię oczną, ale wszystkie powodują wysychanie oczne z 50-procentowym zmniejszeniem przepływu łzowego i objętości.1,2 redukcja warstwy łzowej przekłada się na utratę ochrony barierowej, działanie rozcieńczalnika i nieodpowiednie przemywanie oka. Film łzowy jest zatem krytyczny nie tylko u pacjentów z suchym okiem, ale także u pacjentów z alergią.
optymalną terapią w leczeniu ocznego składnika alergii u pacjentów z zapaleniem błony śluzowej nosa i spojówek jest miejscowa kropla. Badania pokazują, że objawy ze strony nosa mogą być również zmniejszone przez leczenie miejscowo oka.3,4 krople do oczu i steroidowe aerozole do nosa, stosowane w połączeniu, są lepsze przeciwko alergicznemu nieżytu nosa w porównaniu do ogólnoustrojowych leków alergicznych stosowanych w połączeniu z aerozolem.5 również same krople są lepsze od ogólnoustrojowych środków na alergię oczną.6-8 tylko z kroplą otrzymasz najwyższe stężenia leku i odpowiednią farmakokinetykę, aby zapewnić maksymalną ilość efektów antyhistaminowych i stabilizujących komórki tuczne.
kwestie prawne lub ekonomiczne powinny zostać zastąpione kwestią właściwego doboru środków dla pacjentów w oparciu o skuteczność. W przypadku tych samych badań i w sumie lepsze jest miejscowe leczenie alergii ocznej. Interesujące będzie zobaczyć, jak rozwija się ta historia, ponieważ siła zarządzanych preparatów pielęgnacyjnych przenosi się prosto w rzeczywistość kliniczną.
1. Nally L, Emory TB, Welch DL. Osuszanie oczu związane z podawaniem doustnych leków przeciwhistaminowych (loratadyna) w prawidłowej populacji –wpływ na przepływ łzowy i objętość łzową mierzoną za pomocą fluorofotometrii. ARVO 2002, Streszczenie nr 92.
2. Gupta G, Ousler GW, Pollard SD, Abelson MB. Porównawcze efekty osuszania oczu pomiędzy produktem Claritin i produktem Zyrtec u zdrowych osób dorosłych. ARVO 2002, Streszczenie nr 70.
3. Abelson MB, Turner FD, Amin D. Patanol jest skuteczny w leczeniu objawów przedmiotowych i podmiotowych alergicznego zapalenia spojówek i alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2000; 41(S): 4922.
4. Crampton HJ. Porównanie względnej skuteczności klinicznej pojedynczej dawki 0,025% fumaranu ketotifenu w roztworze oftalmicznym w porównaniu z placebo w hamowaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych alergicznych rinoconjunctivits wywołanych prowokacją alergenu spojówkowego. Terapia Kliniczna 2002;24: 11: 1800-08.
5. Lanier BQ, Abelson MB, Berger WE, Granet DB, D ’ Arienzo PA, Spangler DL, Kagi MK. Porównanie skuteczności skojarzonego propionianu flutykazonu i olopatadyny ze skojarzonym propionianem flutykazonu i feksofenadyną w leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek wywołanego prowokacją alergenu spojówek. Clinical Therapeutics 2002;24: 7: 1161-74.
6. Abelson MB, Welch DL. Ocena początku i czasu działania Patanolu (chlorowodorek olopatadyny 0,1%) w porównaniu z tabletkami Claritin (loratadyna 10 mg) w ostrym alergicznym zapaleniu spojówek w modelu prowokacji alergenów spojówek. Acta Ophthalmol Scand 2000: 78: 60-63.
7. Abelson MB, Kaplan AP. Randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo porównanie emedastyny 0,05% roztwór do oczu z loratadyną w dawce 10 mg i ich kombinacji w modelu prowokacji alergenów spojówek u ludzi. Clinical Therapeutics 2002;24 (3): 445-56.
8. Crampton HJ. Ocena skuteczności fumaranu ketotifenu 0,025% w roztworze oftalmicznym w porównaniu z 5 mg desloratadyny w porównaniu z 0,025% fumaranu ketotifenu w roztworze oftalmicznym w skojarzeniu z 5 mg desloratadyny w hamowaniu objawów przedmiotowych i podmiotowych sezonowego alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa i spojówek w modelu prowokacji alergenowej .