informacje o lekach konsumenckich

5. 1 Właściwości farmakodynamiczne

tenofowir DF i emtrycytabina należą do grupy farmakoterapeutycznej nukleozydowych i nukleotydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (kod ATC: J05AF30).

tenofowir DF jest acyklicznym analogiem diestru fosfonianu nukleozydu monofosforanu adenozyny. Tenofowir DF wymaga wstępnej hydrolizy diestrów w celu konwersji do tenofowiru, a następnie fosforylacji przez enzymy komórkowe w celu utworzenia difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy HIV – 1 poprzez konkurowanie z naturalnym substratem 5′-trifosforanu deoksyadenozyny i, po włączeniu do DNA, poprzez zakończenie łańcucha DNA. Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem ssaczych polimeraz DNA α, β i mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

emtrycytabina, syntetyczny analog nukleozydów cytydyny, jest fosforylowana przez enzymy komórkowe, tworząc 5 ’ – trifosforan emtrycytabiny. 5 ’- trifosforan emtrycytabiny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy HIV-1, konkurując z naturalnym substratem 5′ – trifosforanu deoksycytydyny poprzez włączenie do powstającego DNA wirusa, co prowadzi do zakończenia łańcucha. 5 ’ – trifosforan emtrycytabiny jest słabym inhibitorem polimerazy DNA ssaków α, β, ε i mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

działanie przeciwwirusowe in vitro.

tenofowir DF plus emtrycytabina.

w badaniach skojarzonych oceniających przeciwwirusową aktywność in vitro tenofowiru i emtrycytabiny razem, obserwowano synergiczne działanie przeciwwirusowe. W badaniach, w których stosowano inhibitory proteazy, inhibitory transferu nici integrazy oraz nukleozydowe i nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy HIV-1, obserwowano działanie addycyjne do działania synergicznego.

działanie przeciwwirusowe tenofowiru in vitro przeciwko laboratoryjnym i klinicznym izolatom HIV-1 oceniano w liniach komórkowych limfoblastoidów, pierwotnych komórkach monocytów/ makrofagów i limfocytach krwi obwodowej. Wartości IC50 (stężenie hamujące 50%) tenofowiru mieściły się w zakresie 0,04-8,5 mikromola. In drug combination studies of tenofovir with nucleoside reverse transcriptase inhibitors (abacavir, didanosine, lamivudine (3TC), stavudine (d4T), zalcitabine, zidovudine (AZT)), non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors (delavirdine, efavirenz, nevirapine), and protease inhibitors (amprenavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir), additive to synergistic effects were observed. Tenofovir displayed antiviral activity in vitro against HIV-1 clades A, B, C, D, E, F, G and O (IC50 values ranged from 0.5-2.2 micromolar). Ponadto wykazano, że tenofowir działa in vitro przeciwko HIV-2, o podobnej sile działania, jak w przypadku HIV-1.

aktywność przeciwwirusową emtrycytabiny in vitro przeciwko laboratoryjnym i klinicznym izolatom HIV oceniano w liniach komórkowych limfoblastoidalnych, linii komórkowej MAGI-CCR5 i jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej. Wartość IC50 dla emtrycytabiny mieściła się w zakresie 0,0013-0,64 mikromola (0,0003-0,158 mikrograma/mL). W badaniach skojarzonych emtrycytabiny z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (abakawir, 3TC, d4T, zalcytabina, AZT), nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (delawirdyna, efawirenz, newirapina) i inhibitorami proteazy (amprenawir, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir) obserwowano działanie addycyjne do synergicznego. Emtrycytabina wykazywała aktywność przeciwwirusową in vitro przeciwko KLADOM A, C, D, E, F I G HIV-1 (wartości IC50 wahały się od 0,007 do 0,075 mikromola) i wykazywała aktywność specyficzną dla szczepu przeciwko HIV-2 (wartości IC50 wahały się od 0,007 do 1,5 mikromola).

profilaktyczne działanie w nieludzkim modelu przeniesienia wirusa HIV.

emtrycytabina i tenofowir DF.

profilaktyczne działanie połączenia doustnej emtrycytabiny na dobę i DF tenofowiru oceniano w kontrolowanym badaniu makaków szczepionych raz w tygodniu przez 14 tygodni wirusem chimerycznym SIV/HIV-1 (SHIV) nałożonym na powierzchnię odbytnicy. Spośród 18 zwierząt kontrolnych 17 zakażonych zostało po 2 tygodniach. Natomiast 4 z 6 zwierząt leczonych codziennie emtrycytabiną i DF tenofowiru pozostawało niezakażonych, a dwa zakażenia, które wystąpiły, były znacząco opóźnione do 9 i 12 tygodni i wykazywały zmniejszoną wiremię. Wariant oporny na FTC z ekspresją M184I pojawił się u 1 z 2 makaków po 3 tygodniach ciągłej ekspozycji na lek.

aktywność wirusa zapalenia wątroby typu B in vitro.

tenofowir hamuje wytwarzanie HBV w HepG2 2,2,15 z wartością IC50 1,1 mikromola.

emtrycytabina hamuje wytwarzanie HBV w stosunku do laboratoryjnych szczepów HBV z wartościami IC50 w zakresie od 0,01 do 0,04 mikromolara.

lekooporność.

Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na tenofowir zostały wyselekcjonowane in vitro. Wirusy te wykazywały mutację k65r w odwrotnej transkryptazie i wykazywały 2-4-krotne zmniejszenie wrażliwości na tenofowir. Ponadto tenofowir wyselekcjonował substytucję K70E w odwrotnej transkryptazie HIV-1, co skutkuje zmniejszoną wrażliwością na abakawir, emtrycytabinę, tenofowir i lamiwudynę.
u niektórych pacjentów leczonych TENOFOWIREM DF w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi stwierdzono również oporne na tenofowir Izolaty wirusa HIV-1. U wcześniej nieleczonych pacjentów leczonych TENOFOWIREM DF + lamiwudyną + efawirenzem przez 144 tygodnie, Izolaty wirusa od 8/47 (17%) pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wykazały zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. U wcześniej nieleczonych pacjentów leczonych emtrycytabiną (Emtriva) + tenofowir DF (Viread) + efawirenz przez 144 tygodnie, żaden z izolatów HIV od 19 pacjentów poddanych analizie oporności nie wykazał zmniejszonej wrażliwości na tenofowir lub obecności mutacji K65R. U wcześniej leczonych pacjentów, 14/304 (4,6%) pacjentów leczonych DF tenofowiru z niepowodzeniem wirusologicznym wykazywało zmniejszoną wrażliwość na tenofowir. Analiza genotypowa opornych izolatów wykazała mutację k65r w genie odwrotnej transkryptazy HIV-1.

Izolaty HIV oporne na emtrycytabinę zostały wyselekcjonowane in vitro. Analiza genotypowa tych izolatów wykazała, że zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę była związana z mutacją genu odwrotnej transkryptazy HIV w kodonie 184, co spowodowało podstawienie metioniny przez walinę lub izoleucynę (M184V/i).
u niektórych pacjentów leczonych emtrycytabiną w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi odzyskano Izolaty HIV oporne na emtrycytabinę. W badaniu klinicznym wirus wyizolowano z 37.U 5% wcześniej nieleczonych pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym stwierdzono zmniejszoną wrażliwość na emtrycytabinę. Analiza genotypowa tych izolatów wykazała, że oporność była spowodowana mutacjami M184V / I w genie odwrotnej transkryptazy HIV. W drugim badaniu z udziałem pacjentów wcześniej nieleczonych genotypowanie izolatów wirusa od 2/12 (17%) pacjentów wykazało rozwój mutacji m184v / I.

proces iPrEx.

w badaniu klinicznym z udziałem osób seronegatywnych HIV-1 (patrz badania kliniczne) nie wykryto podstawień aminokwasów związanych z opornością na emtrycytabinę lub tenofowir w czasie serokonwersji u 48 pacjentów w grupie otrzymującej produkt Truvada i u 83 pacjentów w grupie placebo, którzy zostali zakażeni wirusem HIV-1 w trakcie badania. Dziesięć osób zostało zakażonych wirusem HIV-1 w momencie włączenia do badania. Podstawienia M184V / I związane z opornością na emtrycytabinę obserwowano u 3 z 10 pacjentów (2 z 2 w grupie leczonej produktem Truvada i 1 z 8 w grupie placebo). Jeden z dwóch pacjentów w grupie Truvada ukrywał wirusa dzikiego typu podczas rejestracji i rozwinął podstawienie M184V 4 tygodnie po rejestracji. Drugi Tester miał nieokreślony opór podczas rejestracji, ale stwierdzono, że ma podstawienie M184I 4 tygodnie po rejestracji.

partnerzy Prep trial.

w badaniu klinicznym z udziałem osób seronegatywnych HIV-1 (patrz punkt 5.1 Właściwości farmakodynamiczne, badania kliniczne), w czasie serokonwersji u 12 pacjentów w grupie leczonej produktem Truvada, u 15 pacjentów w grupie leczonej produktem Viread i u 51 pacjentów w grupie placebo nie wykryto wariantów wyrażających podstawienia aminokwasów związane z opornością na emtrycytabinę lub tenofowir. Czternastu pacjentów było zakażonych wirusem HIV-1 w momencie włączenia do badania (3 w grupie otrzymującej produkt Truvada, 5 w grupie otrzymującej produkt Viread i 6 w grupie otrzymującej placebo). Jeden z trzech pacjentów z grupy Truvada, który został zakażony wirusem typu dzikiego podczas rejestracji, wybrał wirusa m184v z ekspresją do 12. tygodnia. U dwóch z pięciu pacjentów w grupie leczonej preparatem Viread w czasie serokonwersji występowały wirusy oporne na tenofowir; u jednego z pacjentów zakażonych wirusem typu dzikiego w momencie włączenia do grupy stwierdzono podstawienie K65R w 16. tygodniu, podczas gdy u drugiego pacjenta stwierdzono ekspresję wirusa z połączeniem substytucji D67N i k70r w 60. tygodniu, chociaż wirus wyjściowy nie był genotypowany i nie jest jasne, czy pojawiła się oporność lub była przenoszona. Po włączeniu do badania, u 4 osób (2 w grupie leczonej produktem Viread, 1 w grupie leczonej produktem Truvada i 1 w grupie otrzymującej placebo) występowały wirusy z ekspresją substytucji K103N lub V106A, które odznaczały się wysoką opornością na NNRTI, ale nie były związane z tenofowirem lub emtrycytabiną i mogły być obecne w zakażonym wirusie.

opór krzyżowy.

rozpoznano oporność krzyżową wśród niektórych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

substytucje K65R i k70e mogą być również wybrane przez abakawir lub dydanozynę, co powoduje zmniejszoną wrażliwość na te leki w połączeniu z abakawirem, dydanozyną, emtrycytabiną, tenofowirem i lamiwudyną. Pacjenci z HIV-1 wykazujący ekspresję trzech lub więcej mutacji związanych z analogiem tymidyny (tam), które obejmowały mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub l210w, wykazywali zmniejszoną wrażliwość na tenofowir DF. HIV-1 oporny na multinukleozydy z podwójną mutacją insercyjną t69s w odwrotnej transkryptazie wykazywał zmniejszoną wrażliwość na tenofowir.

Emtricitabine resistant isolates (M184V/I) were cross resistant to lamivudine and zalcitabine but retained sensitivity to abacavir, didanosine, d4T, tenofovir, zidovudine and NNRTIs (delavirdine, efavirenz and nevirapine). HIV-1 isolates containing the K65R mutation, selected in vivo by abacavir, didanosine, tenofovir and zalcitabine, demonstrated reduced susceptibility to inhibition by emtricitabine. Viruses harbouring mutations conferring reduced susceptibility to d4T and zidovudine (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) or didanosine (L74V) remained sensitive to emtricitabine. HIV-1 zawierający mutację K103N związaną z opornością na NNRTIs był wrażliwy na emtrycytabinę.

badania kliniczne.

badanie kliniczne 934, w którym wykazano bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu Emtriva i Viread w skojarzeniu z efawirenzem u wcześniej nieleczonych dorosłych pacjentów, potwierdza stosowanie tabletek Truvada w leczeniu zakażenia HIV-1. Dodatkowe dane pomocnicze pochodzą z badania 903, w którym lamiwudyna (3TC) i tenofowir były stosowane w skojarzeniu u wcześniej nieleczonych dorosłych. W badaniu klinicznym 303 Emtriva i lamiwudyna wykazały porównywalną skuteczność, bezpieczeństwo i oporność w ramach schematów wielolekowych. Dodatkowe informacje na temat tych badań można znaleźć w informacjach o produkcie Viread i Emtriva. Badanie iPrEx i badanie PrEP Partners wspierają stosowanie produktu Truvada w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1.

Truvada.

badanie 934: Emtriva + Viread + efawirenz w porównaniu z Combivir (lamiwudyna/ zydowudyna) + efawirenz.

badanie 934 jest randomizowanym, otwartym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem porównującym dwa różne schematy dawkowania u 511 pacjentów zakażonych HIV-1, wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo. Pacjenci zostali losowo przydzieleni do grupy otrzymującej Emtriva + Viread podawany w skojarzeniu z efawirenzem lub Combivir (lamiwudyna/ zydowudyna) podawany w skojarzeniu z efawirenzem. W przypadku pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Emtriva + Viread oba leki podawano indywidualnie przez pierwsze 96 tygodni, a następnie w okresie od 96 do 144 tygodni, bez względu na pokarm, zmieniono leczenie na produkt Truvada (połączenie stałych dawek).

aby włączyć do badania, dorośli pacjenci (≥ 18 lat) nieleczeni przeciwretrowirusowo, z HIV RNA w osoczu powyżej 10 000 kopii/mL, muszą mieć szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego mierzony metodą Cockcrofta-Gaulta ≥ 50 mL/min, odpowiednią czynność hematologiczną, aminotransferaz wątrobowych i aminotransferaz alaninowych ≤ 3 GGN, bilirubiny całkowitej ≤ 1, 5 mg/dL, amylazy w surowicy ≤ 1, 5 GGN i fosforu w surowicy ≥ 2, 2 mg/dL. Uwzględniono kryteria wykluczenia: nowy stan definiujący AIDS zdiagnozowany w ciągu 30 dni (z wyjątkiem kryteriów CD4), trwające leczenie lekami lub środkami nefrotoksycznymi, które oddziaływały z efawirenzem, ciąża/ laktacja, klinicznie istotna choroba nerek/ kości w wywiadzie lub choroba złośliwa inna niż mięsak Kaposiego lub rak podstawnokomórkowy, lub oczekiwana długość życia krótsza niż jeden rok. Jeśli wystąpi toksyczność ośrodkowego układu nerwowego związana z efawirenzem, newirapinę można zastąpić efawirenzem. Pacjenci, którzy nie otrzymywali pierwotnie przypisanego schematu leczenia po 48. lub 96. tygodniu oraz podczas 30-dniowego rozszerzenia badania, nie kwalifikowali się do kontynuowania leczenia odpowiednio do 96. lub 144. tygodnia.
średni wiek pacjentów wynosił 38 lat (zakres od 18 do 80 lat), 86% stanowili mężczyźni, 59% było rasy białej, a 23% rasy czarnej. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 245 komórek/mm3 (zakres od 2 do 1191), a mediana wyjściowego RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 5,01 log10 kopii/mL (zakres od 3,56 do 6,54). Pacjenci byli stratyfikowani według początkowej liczby CD4 (< lub ≥ 200 komórek/mm3); 41% pacjentów miało liczbę komórek CD4 < 200 komórek/mm3, a 51% pacjentów miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii / mL. Wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach u tych pacjentów, którzy nie wykazywali oporności na efawirenz na początku badania, przedstawiono w tabeli 14.
w tym badaniu produkt Emtriva + Viread w skojarzeniu z efawirenzem wykazywał statystycznie istotną przewagę nad lamiwudyną / zydowudyną w skojarzeniu z efawirenzem pod względem pierwszorzędowych i drugorzędowych punktów końcowych: osiągnięcie i utrzymanie RNA HIV-1 < 400 kopii/mL przez 48 i 144 tygodnie (Tabela 14). Różnica w odsetku odpowiedzi pomiędzy grupą otrzymującą produkt Emtriva + Viread a grupą otrzymującą produkt Combivir wynosiła 11,4%, A 95% przedział ufności wynosił od 4,3% do 18,6% (p = 0,002) w 48.tygodniu i różnicę 12,9% (95% przedział ufności wynosił od 4,2% do 21,6%, p = 0,004) w 144. tygodniu.
w ciągu 48 tygodni leczenia, 80% i 70% pacjentów w grupach otrzymujących Emtriva + Viread i lamiwudynę/ zydowudynę osiągnęło i utrzymało RNA HIV-1 < 50 kopii/mL. Różnica w odsetku odpowiedzi pomiędzy grupą otrzymującą produkt Emtriva + Viread a grupą otrzymującą produkt Combivir wynosiła 9,1%, a przedział ufności 95% wynosił od 1,6% do 16,6% (p = 0.021) w 48. tygodniu. Odsetek pacjentów, u których uzyskano odpowiedź po 144 tygodniach leczenia był większy w grupie leczonej produktem Truvada (64%) w porównaniu z grupą leczoną produktem Combivir (56%); P = 0,082, różnica 8,1%, A 95% CI wynosiła -0,8% do 17,0%.

średni wzrost liczby komórek CD4 w stosunku do wartości wyjściowych wynosił odpowiednio 190 komórek/mm3 i 312 komórek/mm3 w grupie otrzymującej Emtriva + Viread + efawirenz oraz 158 komórek/mm3 i 271 komórek/mm3 w grupie otrzymującej Combivir + efawirenz (p = 0, 002 i P = 0, 088) w 48.i 144. tygodniu.
analizę oporności przeprowadzono na wyizolowanych HIV od wszystkich pacjentów z > 400 kopii/mL RNA HIV-1 W 144.tygodniu podczas leczenia badanym lekiem lub po zmianie leczenia. Genotypowa oporność na efawirenz, głównie mutacja K103N, była najczęstszą postacią oporności, która rozwinęła się w obu leczonych grupach. Oporność na efawirenz wystąpiła u 68% (13/19) badanych pacjentów w grupie otrzymującej produkt Truvada oraz u 72% (21/29) badanych pacjentów w grupie otrzymującej produkt Combivir. Mutacja M184V, związana z opornością na emtrycytabinę i lamiwudynę, rozwinęła się znacząco mniej u badanych pacjentów w grupie leczonej produktem Truvada-11% (2/19) w porównaniu do badanych pacjentów w grupie leczonej produktem Combivir-34% (10/29). U dwóch pacjentów z grupy otrzymującej Combivir wystąpiły mutacje analogowe tymidyny, w szczególności mutacje D67N lub k70r w genie odwrotnej transkryptazy. U żadnego pacjenta w żadnej z leczonych grup nie wystąpiła mutacja K65R, co wiąże się ze zmniejszoną wrażliwością na produkt Viread.

proces iPrEx.

badanie iPrEx było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, międzynarodowym badaniem oceniającym produkt Truvada u 2499 seronegatywnych mężczyzn lub kobiet transpłciowych, którzy uprawiali seks z mężczyznami i wykazywali zachowania wysokiego ryzyka zakażenia HIV-1. Dowody zachowania wysokiego ryzyka obejmowały jeden z następujących przypadków, które miały miejsce do sześciu miesięcy przed badaniem przesiewowym: zakaz stosowania prezerwatyw podczas stosunku analnego z partnerem zakażonym HIV-1 lub partnerem o nieznanym statusie HIV; stosunek analny z więcej niż trzema partnerami seksualnymi; wymiana pieniędzy, prezentów, schronienia lub leków na seks analny; seks z partnerem płciowym i diagnoza zakażenia przenoszonego drogą płciową; brak konsekwentnego stosowania prezerwatyw z partnerem płciowym, o którym wiadomo, że jest nosicielem wirusa HIV-1.
wszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne testy HIV-1, poradnictwo zmniejszające ryzyko, prezerwatywy i leczenie zakażeń przenoszonych drogą płciową . Spośród 2499 włączonych do badania, 1251 otrzymywało produkt Truvada, a 1248 otrzymywało placebo. Średni wiek badanych wynosił 27 lat, 5% było Azjatami, 9% czarnymi, 18% białymi i 72% Latynosami/ Latynosami.

badani byli obserwowani przez 4237 osobolat. Głównym kryterium oceny wyników badania była częstość udokumentowanej serokonwersji HIV. Pod koniec leczenia serokonwersję HIV-1 obserwowano u 131 pacjentów, z czego 48 wystąpiło w grupie leczonej produktem Truvada, a 83 w grupie placebo, co wskazuje na zmniejszenie ryzyka o 42% (95% CI: 18% do 60%).
w badaniu kontrolnym post hoc dotyczącym stężenia leku w osoczu i wewnątrzkomórkowego leku u około 10% badanych, zmniejszenie ryzyka wydaje się największe u pacjentów z wykrywalnym wewnątrzkomórkowym tenofowirem. Skuteczność była zatem silnie skorelowana z przestrzeganiem zasad.

partnerzy Prep trial.

badanie Partners PrEP było randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo 3-ramiennym badaniem przeprowadzonym z udziałem 4758 serodiscordantnych par heteroseksualnych w Kenii i Ugandzie w celu oceny skuteczności i bezpieczeństwa TDF (N = 1589) i FTC/TDF (N = 1583) w porównaniu z (porównaniem równoległym) placebo (N = 1586) w zapobieganiu zakażeniu HIV-1 przez niezakażonego partnera.
wszyscy pacjenci otrzymywali comiesięczne testy HIV-1, ocenę przestrzegania przepisów, ocenę zachowań seksualnych i ocenę bezpieczeństwa. Kobiety były również co miesiąc testowane na ciążę. U kobiet, które zaszły w ciążę podczas badania przerwano stosowanie leku na czas ciąży i podczas karmienia piersią. Niezakażeni partnerzy byli w przeważającej mierze mężczyznami (61-64% w badanych grupach), a średni wiek wynosił 33-34 lata.
po 7827 osobolat obserwacji odnotowano 82 pojawiające się serokonwersje HIV-1, z ogólnym obserwowanym wskaźnikiem seroincydencji wynoszącym 1,05 na 100 osobolat. Spośród 82 serokonwersji, 13 i 52 wystąpiły odpowiednio u pacjentów zrandomizowanych do grupy otrzymującej produkt Truvada i placebo. Dwa z 13 serokonwersji w ramieniu produktu Truvada i 3 z 52 serokonwersji w ramieniu placebo wystąpiły u kobiet podczas przerwania leczenia z powodu ciąży. Zmniejszenie ryzyka stosowania produktu Truvada w porównaniu z placebo wynosiło 75% (95% CI: 55% do 87%). W post hoc kontrolnym badaniu przypadków stężeń leku w osoczu u około 10% badanych, zmniejszenie ryzyka wydaje się największe u pacjentów z wykrywalnym tenofowirem w osoczu. Skuteczność była zatem silnie skorelowana z przestrzeganiem zasad.

Viread (tenofowir).

wykazanie korzyści ze stosowania preparatu Viread opiera się na analizach stężenia RNA HIV-1 w osoczu i liczby komórek CD4 w kontrolowanych badaniach produktu Viread u wcześniej nieleczonych dorosłych i u wcześniej leczonych dorosłych.

badanie 907: tenofowir + standardowa terapia tła (SBT) w porównaniu z placebo + SBT.

badanie 907 było 24-tygodniowym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniem produktu Viread, dodanym do stabilnego podstawowego schematu leczenia lekami przeciwretrowirusowymi u 550 wcześniej leczonych pacjentów. Po 24 tygodniach leczenia ślepą próbą wszystkim pacjentom kontynuującym badanie oferowano produkt Viread w otwartej próbie przez dodatkowe 24 tygodnie. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 427 komórek/mm3 (zakres 23-1385), mediana początkowego poziomu HIV RNA w osoczu wynosiła 2340 (zakres 50-75 000) kopii / mL, a średni czas trwania wcześniejszego leczenia HIV wynosił 5, 4 roku. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata, 85% stanowili mężczyźni, a 69% rasy kaukaskiej, 17% Czarni, a 12% Latynosi.
zmiany stężenia HIV-1 RNA w osoczu log10 kopii/mL w czasie do 48.tygodnia przedstawiono na fig. 1.
odsetek pacjentów z HIV RNA < 400 kopii/mL i wyniki u pacjentów po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 15.
po 24 tygodniach leczenia, w grupie otrzymującej produkt Viread był większy odsetek pacjentów z HIV RNA < 50 kopii/mL (odpowiednio 19% i 1%) w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Średnia zmiana bezwzględnej liczby CD4 do 24. tygodnia wynosiła +12 komórek / mm3 w grupie tenofowiru i -5 komórek / mm3 w grupie placebo. Średnia zmiana bezwzględnej liczby limfocytów CD4 do 48. tygodnia wynosiła +4 komórki / mm3 w grupie leczonej produktem Viread.

pacjenci wcześniej nieleczeni.

badanie 903: Viread + lamiwudyna + efawirenz w porównaniu do stawudyny + lamiwudyna + efawirenz.

dane uzyskane przez 144 tygodnie są zgłaszane do badania 903, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby, z aktywną kontrolą, wieloośrodkowego badania porównującego Viread (300 mg raz na dobę) podawany w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem z d4T, lamiwudyną i efawirenzem U 600 pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo. Średni wiek pacjentów wynosił 36 lat (zakres od 18 do 64 lat), 74% stanowili mężczyźni, 64% byli rasy białej, a 20% rasy czarnej. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 279 komórek/mm3 (zakres 3-956), a mediana wyjściowego RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 77 600 kopii/mL (zakres 417-5 130 000). Pacjenci byli stratyfikowani na podstawie początkowej liczby RNA HIV-1 i liczby CD4. 43% pacjentów miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii / mL, a 39% miało liczbę komórek CD4 < 200 komórek / mm3. Wyniki leczenia po 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 16.

osiągnięcie stężenia HIV-1 RNA w osoczu poniżej 400 kopii/mL w 144. tygodniu było podobne w obu leczonych grupach dla populacji stratyfikowanej na początku badania na podstawie stężenia HIV-1 RNA (≤ lub > 100 000 kopii/mL) i liczby komórek CD4 (< lub ≥ 200 komórek / mm3). W ciągu 144 tygodni leczenia u 62% i 58% pacjentów w ramionach Viread i d4T uzyskano i utrzymano potwierdzony RNA HIV-1 < 50 kopii/mL. Średnie zwiększenie liczby komórek CD4 w stosunku do wartości wyjściowych wynosiło 263 komórki / mm3 w ramieniu produktu Viread i 283 komórki / mm3 w ramieniu d4T.
odsetek pacjentów, u których uzyskano i utrzymano potwierdzony poziom HIV RNA < 400 w analizie intent to treat przez 144 tygodnie leczenia w badaniu 903 przedstawiono na fig.2.
analizy Genotypowe pacjentów z niepowodzeniem wirusologicznym wykazały, że mutacje związane z efawirenzem i lamiwudyną występowały najczęściej i nie różniły się między ramionami leczenia. Mutacja K65R wystąpiła u 8 pacjentów w ramieniu Viread i U 2 pacjentów w ramieniu d4T. Spośród 8 pacjentów, u których wystąpił K65R w grupie leczonej produktem Viread przez 144 tygodnie, 7 z nich wystąpiło w pierwszych 48 tygodniach leczenia, a ostatni w 96.tygodniu. Wśród tych pacjentów, 5/8 pacjentów uzyskało pełną kontrolę wirusologiczną (< 50 kopii/mL) po przejściu na nowe schematy leczenia obejmujące inhibitor proteazy w skojarzeniu z nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy przez medianę 155 tygodni obserwacji. Zarówno w analizie genotypowej, jak i fenotypowej nie wykazano innych dróg oporności na preparat Viread.

analizy Genotypowe produktu Viread u pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (badanie 902 i 907).

odpowiedź wirusologiczna na leczenie preparatem Viread została oceniona w odniesieniu do początkowego genotypu wirusa (n = 222) u wcześniej leczonych pacjentów uczestniczących w badaniach 902 i 907. W obu tych badaniach u 94% ocenianych uczestników występowały wyjściowe Izolaty HIV wykazujące ekspresję co najmniej jednej mutacji NRTI. Obejmowały one mutacje oporności związane z zydowudyną (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F lub k219q/E/n), mutację związaną z lamiwudyną/ abakawirem (m184v) i inne. Ponadto u większości badanych uczestników występowały mutacje związane ze stosowaniem PI lub NNRTI. Odpowiedź wirusologiczna u pacjentów w badaniu genotypu była podobna do ogólnych wyników w badaniach 902 i 907.
przeprowadzono kilka analiz eksploracyjnych w celu oceny wpływu specyficznych mutacji i wzorców mutacyjnych na wynik wirusologiczny. Opisy liczbowych różnic w odpowiedzi na HIV RNA przedstawiono w tabeli 17. Ze względu na dużą liczbę potencjalnych porównań nie przeprowadzono badań statystycznych.

obserwowano różny stopień oporności krzyżowej na preparat Viread spowodowanej wcześniej występującymi mutacjami związanymi z zydowudyną i wydaje się zależeć od liczby i rodzaju mutacji. Pacjenci leczeni produktem Viread, u których HIV wykazywało 3 lub więcej mutacji związanych z zydowudyną, które obejmowały mutację odwrotnej transkryptazy M41L lub l210w, wykazywali zmniejszoną odpowiedź na leczenie produktem Viread; jednak odpowiedzi te były nadal lepsze w porównaniu z placebo. Obecność mutacji D67N, k70r, t215y/F lub k219q/E/n nie miała wpływu na odpowiedź na leczenie preparatem Viread. Odpowiedzi HIV RNA według liczby i rodzaju wyjściowych mutacji związanych z zydowudyną przedstawiono w tabeli 17.
w analizach zdefiniowanych w protokole, odpowiedź wirusologiczna na produkt Viread nie była zmniejszona u pacjentów z HIV, u których wystąpiła mutacja M184V związana z lamiwudyną i abakawirem. W przypadku braku mutacji związanych z zydowudyną, u pacjentów z mutacją M184V otrzymujących preparat Viread stwierdzono a -0.Zmniejszenie RNA HIV o 84 log10 kopii/mL w porównaniu z placebo. W obecności mutacji związanych z zydowudyną, mutacja M184V nie wpływała na średnią odpowiedź HIV RNA na leczenie preparatem Viread. Odpowiedź RNA HIV – 1 u tych pacjentów utrzymywała się do 48.tygodnia.
istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów wykazujących ekspresję niektórych pierwotnych mutacji nukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy i mutacji opornych na wiele leków na początku badania. Jednakże u pacjentów z ekspresją mutacji w K65R (N = 6) lub L74V bez mutacji związanych z zydowudyną (N = 6) wydaje się, że odpowiedź wirusologiczna na produkt Viread jest zmniejszona.
obecność co najmniej jednego inhibitora proteazy HIV lub nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy na początku badania nie wydaje się wpływać na odpowiedź wirusologiczną na produkt Viread. Oporność krzyżowa pomiędzy preparatem Viread a inhibitorami proteazy HIV jest mało prawdopodobna ze względu na różne enzymy docelowe.

analizy fenotypowe produktu Viread u pacjentów uprzednio leczonych przeciwretrowirusowo (badanie 902 i 907).

odpowiedź wirusologiczna na leczenie preparatem Viread została oceniona pod względem wyjściowego fenotypu (N = 100) u leczonych wcześniej pacjentów uczestniczących w badaniach 902 i 907. Analiza fenotypowa wyjściowej liczby pacjentów zakażonych wirusem HIV w badaniach 902 i 907 wykazała korelację między początkową wrażliwością na produkt Viread a odpowiedzią na leczenie produktem Viread. W tabeli 18 podsumowano odpowiedź HIV RNA według początkowej wrażliwości na Viread.

: emtrycytabina raz na dobę + stabilna terapia tła (SBT) w porównaniu do lamiwudyny dwa razy na dobę + SBT.

badanie 303 było 48-tygodniowym, otwartym, wieloośrodkowym, z aktywną kontrolą, badaniem porównującym emtrycytabinę (200 mg raz na dobę) z lamiwudyną w skojarzeniu z d4T lub zydowudyną i inhibitorem proteazy lub NNRTI u 440 pacjentów, którzy przez co najmniej 12 tygodni przed włączeniem do badania otrzymywali potrójny schemat leczenia przeciwretrowirusowego lamiwudyną, z HIV RNA ≤ 400 kopii/mL.
pacjenci zostali zrandomizowani 1:2 w celu kontynuowania leczenia lamiwudyną (150 mg dwa razy na dobę) lub przejścia na emtrycytabinę (200 mg raz na dobę). Wszyscy pacjenci utrzymywali się na stabilnym schemacie podstawowym. Średni wiek pacjentów wynosił 42 lata (zakres 22-80 lat), 86% stanowili mężczyźni, 64% rasy kaukaskiej, 21% Afroamerykanie i 13% Latynosi. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 527 komórek/mm3 (zakres 37-1909), a mediana wyjściowego poziomu HIV RNA w osoczu wynosiła 1, 7 log10 kopii/mL (zakres 1, 7-4, 0). Mediana czasu trwania wcześniejszego leczenia przeciwretrowirusowego wynosiła 27,6 miesiąca. Wyniki leczenia w ciągu 48 tygodni przedstawiono w tabeli 19.
średni wzrost liczby komórek CD4 w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 29 komórek/mm3 w ramieniu emtrycytabiny i 61 komórek / mm3 w ramieniu lamiwudyny.

pacjenci wcześniej nieleczeni.

badanie 301A: emtrycytabina raz na dobę + dydanozyna raz na dobę + efawirenz raz na dobę w porównaniu do stawudyny dwa razy na dobę + dydanozyna raz na dobę + efawirenz raz na dobę.

badanie 301A było 48-tygodniowym, podwójnie ślepym, kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniem porównującym emtrycytabinę (200 mg raz na dobę) podawaną w skojarzeniu z dydanozyną i efawirenzem z d4T, dydanozyną i efawirenzem u 571 pacjentów wcześniej nieleczonych przeciwretrowirusowo. Średni wiek pacjentów wynosił 36 lat (zakres 18-69 lat), 85% stanowili mężczyźni, 52% rasy kaukaskiej, 16% Afroamerykanie i 26% Latynosi. Średnia wyjściowa liczba komórek CD4 wynosiła 318 komórek/mm3 (zakres 5-1317), a mediana wyjściowego poziomu HIV RNA w osoczu wynosiła 4, 9 log10 kopii/mL (zakres 2, 6-7, 0). 38% pacjentów miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii / mL, a 31% miało liczbę komórek CD4 < 200 komórek / mL. Wyniki leczenia w ciągu 48 tygodni przedstawiono w tabeli 20.
średni wzrost liczby komórek CD4 w stosunku do wartości wyjściowych wynosił 168 komórek/mm3 w ramieniu emtrycytabiny i 134 komórki/mm3 w ramieniu d4T.