H & o jakie są cechy włóknienia szpiku?
CH głównymi cechami zwłóknienia szpiku we krwi są powiększenie śledziony, zwłóknienie szpiku oraz proliferacja mieloidalna lub zubożenie mieloidalne (tabela). Włóknienie szpiku zmniejsza czas trwania życia, a także jakość życia. Jest to na ogół choroba starszych pacjentów. Włóknienie szpiku może objawiać się jako zaburzenie pierwotne, a także może rozwinąć się po poprzedzającym przewlekłym zaburzeniu mieloproliferacyjnym, takim jak trombocytemia samoistna lub czerwienica prawdziwa.
włóknienie szpiku wiąże się z niezliczoną liczbą objawów. U pacjentów mogą wystąpić wszystkie oczekiwane objawy niewydolności szpiku kostnego, takie jak zmęczenie, krwawienie i ryzyko zakażenia. Istnieją również inne objawy, które są bardziej specyficzne dla choroby. Objawy związane z powiększoną śledzioną obejmują ból brzucha, wczesne uczucie sytości i rozstrój jelit. Objawy związane ze zmianami lub lepkością cytokin obejmują zmęczenie, ból kości i świąd, który jest bardzo powszechny.
ogólnie rzecz biorąc, objawy stają się bardziej powszechne i ciężkie w miarę postępu choroby. Jednak u pacjentów może wystąpić którykolwiek z tych objawów na każdym etapie choroby. Nie wszystkie objawy są prognostyczne. Istnieją pacjenci, którzy klinicznie mają bardzo wczesne stadium choroby, ale mają bardzo ciężkie objawy choroby. Na przykład pacjent z chorobą niskiego ryzyka może doświadczać strasznego świądu przez kilka godzin dziennie lub może być bardzo zmęczony i niezdolny do pracy.
H & o jak długo żyją pacjenci po rozpoznaniu włóknienia szpiku?
CH średnia długość życia wynosi od 5 do 6 lat. Prawdopodobnie poprawiło się to ostatnio dzięki naszemu zrozumieniu patogenezy molekularnej włóknienia szpiku, opracowaniu ukierunkowanych terapii umożliwiających hamowanie kinazy Janusowej (JAK) i bardziej odpowiedniemu zastosowaniu przeszczepu szpiku kostnego.
H& o co wiadomo o mutacjach genetycznych u tych pacjentów?
Ch U wielu pacjentów włóknienie szpiku spowodowane jest mutacjami JAK2 lub eksonu 9 genu kalretykuliny (CALR).
przełomowe odkrycie dotyczące mutacji genetycznych w włóknieniu szpiku miało miejsce około 10 lat temu w laboratorium dr Williama Vainchenkera. Wykazano, że mutacja jak2 V617F, która prowadzi do konstytutywnej aktywacji JAK2, jest centralna dla kaskady sygnałowej. Od tego czasu zidentyfikowano inne mutacje. W domenie przezbłonowej genu wirusa białaczki mieloproliferacyjnej (MPL), który jest receptorem trombopoetyny, zaobserwowano szereg mutacji. Nowsze odkrycie zidentyfikowało mutacje wpływające na gen CALR. Te mutacje w JAK2, MPL i CALR są znane jako fenotypowe mutacje kierowcy.
u około 10% do 20% pacjentów Te 3 mutacje pozostają ujemne. Pożyczając termin od raka piersi, nazywamy tych pacjentów ” potrójnie ujemnymi.”Coraz częściej zaczynamy rozumieć więcej o mutacjach w innych częściach genomu, które mogą być ważne prognostycznie. Zaczynamy również doceniać, jak zastosować te odkrycia klinicznie.
obecnie status mutacji genetycznych nie ma wpływu na monitorowanie choroby ani postępowanie. Wydaje się, że testy na inne mutacje genetyczne (np. dodatkowe grzebienie płciowe, takie jak 1, regulator transkrypcji ) mogą być wykorzystane do nieznacznej poprawy stratyfikacji prognostycznej.
H&o jakie są składniki monitorowania choroby?
CH kluczowe elementy monitorowania choroby są indywidualne dla każdego pacjenta, w zależności od cech choroby i ciężkości. Na jednym końcu spektrum mogę widywać pacjenta raz lub dwa razy w roku, kiedy wykonuję morfologię krwi, robię badanie fizykalne i oglądam film z krwi. Na drugim końcu spektrum, mogę widywać pacjenta co tydzień, aby dostosować swoją terapię, podać transfuzję i udoskonalić zarządzanie w razie potrzeby.
obecnie włóknienie szpiku różni się od przewlekłej białaczki szpikowej tym, że pacjenci nie są monitorowani poprzez seryjną ocenę mutacji genetycznych lub obciążenia mutacyjnego. W przyszłości strategia ta może jednak zostać wykorzystana.
H&o jakie narzędzia prognostyczne stosuje się do rozwarstwienia ryzyka u pacjentów z włóknieniem szpiku?
CH dostępnych jest kilka systemów punktacji prognostycznej. Najczęstszym z nich jest prawdopodobnie międzynarodowy system punktacji prognostycznej, który został wprowadzony w 2009 roku. Rdzeń systemów punktacji składa się z 5 głównych cech klinicznych: wiek pacjenta (65 lat lub młodszy w porównaniu ze starszymi niż 65 lat); obecność lub brak niedokrwistości; leukocytoza, w szczególności liczba białych krwinek wyższa niż 25 × 109/L; oraz obecność krążących blastów przekraczająca 1%. Oceniamy również obecność specyficznych objawów, zwłaszcza gorączki, bólu kości i nocnych potów. Inne rozważania obejmują transfuzje krwinek czerwonych, małopłytkowość i specyficzne nieprawidłowości cytogenetyczne. Ten system punktacji był z czasem modyfikowany. Dynamiczny międzynarodowy system punktacji prognostycznej Plus zawiera informacje prognostyczne pochodzące z kariotypu, liczby płytek krwi i statusu transfuzji. Ostatnio, w miarę rozwoju naszego zrozumienia, zaczęliśmy rozważać różne mutacje i geny, takie jak ASXL1.
czynniki te stosuje się do podziału pacjentów na 4 grupy ryzyka: niski, średni 1, średni 2 i wysoki. Pacjenci są zwykle rozłożeni równomiernie w tych grupach prognostycznych.
trudno jest precyzyjnie zastosować kryteria prognostyczne u pacjentów z włóknieniem szpiku wynikającym z trombocytemii samoistnej lub czerwienicy prawdziwej, dlatego należy zachować ostrożność. Kryteria te nie zostały potwierdzone w tej populacji pacjentów.
H&o jakie są cele leczenia pacjentów z włóknieniem szpiku?
CH cele leczenia są indywidualne dla pacjenta. Niestety, w większości przypadków wyleczenie nie jest celem. W chwili obecnej jedyną terapią leczniczą jest przeszczep szpiku kostnego, który ma zastosowanie do niewielkiej liczby pacjentów. U większości pacjentów z włóknieniem szpiku przeszczep szpiku kostnego jest przeciwwskazany ze względu na chorobę lub choroby współistniejące. Prognostyczne systemy punktacji są używane do oceny, czy przeszczep jest opcją.
niezależnie od tego, czy celem jest wyleczenie, staramy się zidentyfikować poszczególne aspekty choroby, które są najważniejsze dla pacjenta. Ponieważ choroba jest zmienna w swoim fenotypie, problemy te mogą być bardzo różne. Przykłady obejmują świąd, utrata masy ciała, ból śledziony i niedokrwistość.
H & o jakie jest obecne podejście do leczenia pacjentów z włóknieniem szpiku?
CH pierwszym krokiem jest upewnienie się, że diagnoza jest prawidłowa, co będzie wiązało się z korelacją cech klinicznych, laboratoryjnych i molekularnych. Kilka innych warunków może naśladować włóknienie szpiku-przykłady jest zespół mielodysplastyczny z zwłóknieniem i przewlekłej białaczki szpikowej.
po ustaleniu dokładnej diagnozy należy ocenić objawy pacjenta, ocenić rokowanie i rozważyć, czy przeszczep szpiku kostnego, obecnie lub w przyszłości, może być opcją. Następnie patrzymy na poszczególne aspekty choroby, które wymagają leczenia. Na przykład pacjent z dużym obciążeniem objawowym i powiększeniem śledziony może być kandydatem do hamowania JAK. Jeśli niedokrwistość jest dominującą cechą, należy ją leczyć. Wiele z obecnych metod leczenia dotyczy tylko 1 lub 2 aspektów choroby, a terapia skojarzona jest często wymagana.
istnieją również względy ekonomiczne. W Wielkiej Brytanii nowe terapie, takie jak inhibitory JAK, są refundowane tylko u pacjentów, którzy należą do określonych grup prognostycznych.
H & o jakie nowe terapie są dostępne w przypadku włóknienia szpiku?
Ch Ruksolitynib (Jakafi, Incite) jest inhibitorem JAK1/JAK2 zatwierdzonym w 2011 r.u pacjentów z włóknieniem szpiku średniego i wysokiego ryzyka. W 2010 r. badanie fazy 1/2 wykazało, że ruksolitynib powodował znaczne zmniejszenie dość masywnej wielkości śledziony, które występują u niektórych z tych pacjentów. Ruksolitynib był również związany ze zwiększeniem masy ciała i zmniejszeniem objawów wyniszczających. Był stosunkowo dobrze tolerowany, z głównymi objawami toksyczności były niedokrwistość i małopłytkowość.
dane te doprowadziły do badań fazy 3. Najważniejsze z nich są znane jako badania COMFORT (kontrolowane badanie włóknienia szpiku z zastosowaniem doustnej terapii inhibitorem JAK), do których włączono pacjentów z włóknieniem szpiku średniego 2 lub wysokiego ryzyka. Pacjenci mieli powiększoną śledzionę i odpowiednią morfologię krwi. COMFORT-i przeprowadzono w Ameryce Północnej i Australii, a porównano ruksolitynib vs placebo. W otwartym badaniu COMFORT-II przeprowadzono w Europie i porównano ruksolitynib ze standardowymi terapiami, które stanowiły szereg różnych metod leczenia.
zarówno w przypadku COMFORT-I, jak i COMFORT-II, pierwszorzędowym punktem końcowym było zmniejszenie objętości śledziony o 35% lub więcej, co oceniano na podstawie centralnego, ślepego przeglądu obrazowania metodą rezonansu magnetycznego lub, u niektórych pacjentów, tomografii komputerowej. (Zmniejszenie objętości śledziony o 35% odpowiada mniej więcej 50% zmniejszeniu wyczuwalnej długości śledziony.) Inne punkty końcowe obejmowały kontrolę objawów, przeżywalność i toksyczność. Oba badania wykazały bardzo istotny pozytywny wynik na korzyść ruksolitynibu. Najlepsze dostępne terapie były niewiele lepsze niż placebo. Wykazano, że ruksolitynib przynosi znaczące korzyści w zmniejszaniu rozmiaru śledziony o co najmniej 35%, a także znacząco poprawia objawy. Stwierdzono pewną toksyczność hematologiczną, która była kontrolowana przez modyfikację dawki.
ostatnio przedstawiono najnowsze informacje z tych badań, z pięcioletnią obserwacją. Wykazały trwałe reakcje śledziony. Pierwszorzędowy punkt końcowy utrzymywał się średnio przez 3 lata. U wielu pacjentów trwała odpowiedź po 5 latach.
H & O czy ruksolitynib wydaje się oddziaływać na szpik kostny?
Ch głównym celem leczenia ruksolitynibem jest zmniejszenie rozmiaru śledziony pacjenta i nasilenia objawów. Istnieją coraz większe dowody na to, że pacjenci żyją dłużej podczas leczenia ruksolitynibem. Niektóre przypadki, jak również moje własne doświadczenie kliniczne, sugerują, że niektórzy pacjenci mogą mieć uderzające odpowiedzi w szpiku kostnym. W żadnym wypadku jednak wszyscy pacjenci nie doświadczą zmiany w szpiku kostnym. Monitorowanie szpiku kostnego zwykle nie jest elementem monitorowania leczenia ruksolitynibem. Konieczne jest, aby dowiedzieć się więcej o tym, jak ruksolitynib może wpływać na zrębu szpiku kostnego i dlaczego wpływa na różnych pacjentów w różny sposób.
H & o czy mutacje genetyczne wydają się wpływać na odpowiedź na leczenie na ruksolitynib?
CH biorąc pod uwagę, że ruksolitynib jest inhibitorem JAK1/JAK2, można oczekiwać, że tylko pacjenci z mutacją JAK odpowiedzą na leczenie. Badania wykazują jednak, że pacjenci reagują niezależnie od mutacji fenotypowego kierowcy; żadna z grup nie reaguje lepiej lub gorzej. Mutacje w innych genach, takich jak wzmacniacz podjednostki kompleksu polikombolicznego 2 zeste 2 (EZH2), ASXL1 i dehydrogenazy izocytratowej 1 i 2 (IDH1/2), mogą mieć wpływ. Niedawne badanie przeprowadzone przez MD Anderson oceniające stosowanie ruksolitynibu u pacjentów z włóknieniem szpiku wykazało, że liczba mutacji genów odpowiadała gorszemu wynikowi. U pacjentów z 3 lub większą liczbą mutacji prawdopodobieństwo wystąpienia odpowiedzi śledziony było 9 razy mniejsze (≥50% zmniejszenie wyczuwalnej wielkości śledziony) niż u pacjentów z 2 lub mniejszą liczbą mutacji. U pacjentów z 3 lub więcej mutacjami czas do przerwania leczenia i całkowity czas przeżycia były krótsze w porównaniu z pacjentami z mniejszą liczbą mutacji.
H & o jakie znaczenie ma obciążenie allelem JAK2 V617F?
CH jeśli zostanie narysowana paralela między nowotworami mieloproliferacyjnymi a przewlekłą białaczką szpikową, można się spodziewać, że obciążenie allelem JAK2 będzie ważne w przypadku włóknienia szpiku. Nie znamy jednak jeszcze znaczenia ciężaru alleli JAK2 w monitorowaniu choroby. Standardowa praktyka zazwyczaj nie obejmuje monitorowania tego aspektu. Jednym z ustawień, w którym takie monitorowanie może być przydatne, jest po przeszczepie szpiku kostnego, gdy służy jako bardzo czuły test minimalnej choroby resztkowej. W mojej praktyce klinicznej jest to jedyne ustawienie, w którym wykonuję seryjne monitorowanie obciążenia alleli JAK2.
H& O czy dane sugerują, że pacjenci mogą odnieść korzyści z wcześniejszego leczenia?
CH nie ma dowodów na to, że pacjenci z chorobą niskiego ryzyka odnoszą korzyści z wcześniejszej interwencji w określonym leczeniu. W przypadku pacjentów z chorobą pośredniego-2 i wysokiego ryzyka dane z badań dotyczących komfortu sugerują, że wcześniejsze leczenie ruksolitynibem może być korzystne. 5-letnie dane z badania COMFORT-I wykazały, że przeżywalność była zmniejszona wśród pacjentów, którzy najpierw otrzymywali placebo, a następnie przeszli ponad po 40 tygodniach, w porównaniu z pacjentami, którzy otrzymywali wcześniej ruksolitynib. Jest to mocny dowód na to, że powinniśmy rozważyć zastosowanie terapii takich jak ruksolitynib na początku przebiegu choroby. W celu oceny leczenia u pacjentów z wcześniejszą chorobą wymagane będzie jednak specjalne badanie.
H & o jak to pole może się rozwijać?
Ch włóknienie szpiku jest szybko rozwijającym się obszarem, z nowymi danymi pojawiającymi się cały czas. Wzrasta zainteresowanie inhibitorami JAK i terapiami, które są ukierunkowane na inne aspekty choroby. Obiecujące środki obejmują inhibitor telomerazy imetelstat i Analog pentraksyny PRM-151. Aspekty molekularne mogą być wykorzystane do bardziej precyzyjnego zapewnienia rokowania. Cenne są również pięcioletnie dane z badań fazy 3, które mogą stanowić podstawę wyboru leczenia. Ważnym odkryciem u pacjentów z chorobą potrójnie ujemną jest to, że mają inne mutacje w JAK lub MPL, potwierdzające centralne znaczenie JAK2 w patogenezie tych schorzeń.
ujawnienie
Dr Harrison otrzymał honoraria za wystąpienie i członkostwo w radzie doradczej od Shire, Novartis, Sanofi, Gilead, S*Bio, YM BioSciences i CTI BioPharma. Otrzymała dofinansowanie na badania od Novartis.
sugerowane odczyty
Cervantes F, Dupriez B, Pereira A, et al. Nowy system punktacji prognostycznej dla pierwotnego włóknienia szpiku oparty na badaniu Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. badań i leczenia włóknienia szpiku. Krew. 2009;113(13):2895-2901.
Gangat N, Caramazza D, Vaidya R, et al. DIPSS plus: wyrafinowany dynamiczny międzynarodowy system punktacji prognostycznej dla pierwotnego włóknienia szpiku, który zawiera informacje prognostyczne z kariotypu, liczby płytek krwi i statusu transfuzji. J Clin Oncol. 2011;29(4):392-397.
Harrison CN, Vannucchi AM, Kiladjian JJ, et al; comfort-II. Długoterminowe wyniki badania III fazy COMFORT-II dotyczącego ruksolitynibu w porównaniu z najlepszą dostępną terapią w przypadku włóknienia szpiku. Białaczka. 2016;30(8):1701-1707.
Passamonti F, Cervantes F, Vannucchi AM, et al. A dynamic prognostic model to predict survival in primary myelofibrosis: a study by the IWG-MRT (International Working Group for Mieloproliferative Neoplasms Research and Treatment). Krew. 2010;115(9):1703-1708.
Patel KP, Newberry KJ, Luthra R, et al. Korelacja profilu mutacji i odpowiedzi na leczenie u pacjentów z włóknieniem szpiku leczonych ruksolitynibem. Krew. 2015;126(6):790-797.
Tefferi A, Vardiman jw. Classification and diagnosis of mieloproliferative neoplasms: The 2008 World Health Organization criteria and point-of-care diagnostic algorithms. Białaczka. 2008;22(1):14-22.
Vainchenker w, Delhommeau F, Constantinescu SN, Bernard OA. Nowe mutacje i patogeneza nowotworów mieloproliferacyjnych. Krew. 2011;118(7):1723-1735.
Verstovsek S, Mesa R, Gotlib J, et al. Długoterminowe wyniki leczenia ruksolitynibem u pacjentów z włóknieniem szpiku: 5-letnia końcowa analiza skuteczności i bezpieczeństwa z COMFORT-I.: 2016 European Hematology Association Congress; Czerwiec 9-12, 2016; Kopenhaga, Dania. Abstract S452