Mukowiscydoza (CF) jest genetyczną chorobą autosomalną recesywną spowodowaną mutacjami w genie kodującym białko CFTR (transmembrane conductance regulator) mukowiscydozy . Mutacje w genie CFTR mogą powodować zmniejszenie funkcji białka CFTR, co prowadzi do nieprawidłowego transportu chlorków i wodorowęglanów w nabłonku, co powoduje nieprawidłowe właściwości śluzu i wielonarządową chorobę zdominowaną przez zaburzenia układu oddechowego i żołądkowo-jelitowego . Poziom funkcji białka CFTR jest ważnym wyznacznikiem choroby u ludzi, a u pacjentów z mukowiscydozą, u których występują dwie chorobotwórcze mutacje CFTR, poziom czynnościowego białka CFTR jest zwykle bardzo niski. Nosiciele pojedynczej mutacji CFTR (nazywani także nosicielami CF) wykazują 50% funkcję białka CFTR, poziom, który został uznany za wystarczający do zachowania zdrowia . Nosiciele CF reprezentują w USA około 1 na 35 osobników rasy kaukaskiej, co stanowi ponad 10 milionów osobników . Nosiciele mukowiscydozy są ogólnie informowani, że są narażeni na ryzyko przeniesienia mutacji na swoje dzieci i (lub) na dziecko z mukowiscydozą; są również informowani, że posiadanie jednej mutacji genu CFTR nie powoduje objawów . Podejrzewano nawet, że posiadanie pojedynczej mutacji CFTR zapewnia selektywną korzyść, ponieważ nosiciele CF mogą lepiej wytrzymać biegunkę wydzielniczą niż osoby niebędące nosicielami, co prowadzi do możliwej ochrony przed cholerą . To ostatnie odkrycie zostało zasugerowane, aby wyjaśnić wysoki odsetek nosicieli CF w populacji kaukaskiej .
w kilku badaniach odnotowano zwiększenie częstości występowania nosicieli mukowiscydozy w kohortach pacjentów z rozstrzeniem oskrzeli, przewlekłym zapaleniem zatok przynosowych/polipowatością nosa lub idiopatycznym przewlekłym zapaleniem trzustki, kwestionując możliwe role pojedynczej mutacji CFTR w patofizjologii tych chorób (jak opisano wcześniej ). W niniejszym numerze European Respiratory Journal, Çolak et al. przyjęto podejście odwrotne: postawiono hipotezę, że nosiciele mukowiscydozy mogą być narażeni na większe ryzyko śmierci lub choroby. Autorzy genotypowali 108 035 losowo wybranych białych Duńskich osobników z ogólnego badania populacji w Kopenhadze pod kątem mutacji CFTR Phe508del (najbardziej rozpowszechnionej mutacji CFTR na świecie) i poszukiwali zachorowalności i śmiertelności, wykorzystując kwestionariusze (na przewlekłe zapalenie oskrzeli), spirometrię i bazy danych medyczno-administracyjnych. Autorzy znaleźli 2858 (3%) nosicieli pojedynczego allelu PHE508DEL CFTR, co odpowiada częstości występowania 1 na 38 osób. Całkowity czas przeżycia u nosicieli i osób niebędących nosicielami allelu CFTR Phe508del był porównywalny. Jednakże nosiciele allelu PHE508DEL CFTR mieli zwiększone ryzyko przewlekłego zapalenia oskrzeli (wielowymiarowy skorygowany współczynnik ryzyka 1, 31), rozstrzenie oskrzeli (wielowymiarowy skorygowany współczynnik ryzyka 1, 88) i raka płuc (wielowymiarowy skorygowany współczynnik ryzyka 1, 52). Autorzy stwierdzili również, że nosiciele allelu PH508DEL CFTR wykazywali nieistotne tendencje w zwiększaniu ryzyka przewlekłego zapalenia zatok przynosowych, samoistnej odmy i niepłodności męskiej (wszystkie te tendencje występują u osób z mukowiscydozą). Nie stwierdzono jednak związku z niewydolnością oddechową, ostrym lub przewlekłym zapaleniem trzustki, marskością wątroby, rakiem żołądka lub jelita grubego.
badanie Çolaka i wsp. ma pewne ograniczenia: autorzy ograniczyli analizę do najbardziej rozpowszechnionej mutacji CFTR (Phe508del), prawdopodobnie w celu zmniejszenia kosztów badania. Chociaż jest mało prawdopodobne, aby u istotnej liczby nosicieli mukowiscydozy wystąpiła druga wywołująca chorobę mutacja CFTR (ponieważ większość pacjentów z mukowiscydozą jest diagnozowana i obserwowana w Danii), wydaje się możliwe, że u niektórych osób bez mutacji CFTR Phe508del wystąpiła Inna mutacja CFTR bez Phe508del. Ponieważ osoby te zostałyby zaklasyfikowane do grupy niebędącej nosicielami, wybór ograniczenia analizy do nosicieli mutacji Phe508del mógł zmniejszyć zwiększone ryzyko choroby przypisywane nosicielom pojedynczej mutacji CFTR. Ponadto, nawet w tym dużym badaniu kohortowym, na znaczenie statystyczne związków mogła mieć wpływ liczba pacjentów w kohorcie, zwłaszcza w przypadku rzadkich zaburzeń (np. przewlekłego zapalenia trzustki). Ryzyko błędnej klasyfikacji, ze względu na ograniczenie badania do mutacji Phe508del, i wielkość próby mogły stanowić pewne zaskakujące wyniki, takie jak nieistotny związek z przewlekłym zapaleniem trzustki i rakiem jelita grubego. Zaskakujące jest również stwierdzenie, że u nosicieli mutacji Phe508del występuje zwiększone ryzyko zachorowania na raka przewodu pokarmowego, a nie ryzyko zachorowania na raka płuc u pacjentów z mukowiscydozą . Jednak populacja chorych na mukowiscydozę jest wciąż stosunkowo młoda i zwykle narażona na dym papierosowy w niewielkim stopniu, podczas gdy pacjenci w niniejszym badaniu byli starsi i w dużym stopniu narażeni na dym papierosowy. Podkreśla to znaczenie kontroli czynników ryzyka, takich jak dym papierosowy u pacjentów z mukowiscydozą, zwłaszcza że w wielu krajach przewiduje się starzenie się populacji mukowiscydozy .
eleganckie dane Çolaka i wsp. stanowią ciekawe uzupełnienie niedawno opublikowanego badania Miller et al. , który zidentyfikował 19 802 przewoźników CF za pomocą amerykańskiej bazy danych administracyjnych i dopasował każdego przewoźnika do pięciu kontroli. Autorzy opisali znacznie zwiększone ryzyko wystąpienia 57 schorzeń związanych z mukowiscydozą, w tym przewlekłego zapalenia oskrzeli i rozstrzeni oskrzeli, niepłodności męskiej i zapalenia trzustki . Chociaż istnieją różnice metodologiczne między tymi badaniami, które mogą stanowić pewne rozbieżności w wynikach (na przykład zwiększone ryzyko zapalenia trzustki było znaczące w badaniu przeprowadzonym przez Miller i wsp. ale nie w obecnym badaniu Çolak et al. ), oba badania podważają dogmat, że nosiciele mukowiscydozy są bezobjawowi. W obu badaniach odnotowano zwiększone względne ryzyko wystąpienia wielu chorób u nosicieli mukowiscydozy w porównaniu z osobami niebędącymi nosicielami. Co ważne, w obu badaniach bezwzględne ryzyko choroby pozostało niskie, co wskazuje, że większość nosicieli mukowiscydozy rzeczywiście pozostanie bezobjawowa . Na przykład tylko 322/2858 (11,2%) nosicieli mutacji Phe508del rozwinęło przewlekłe zapalenie oskrzeli w badaniu przeprowadzonym przez Çolak i wsp. . Nawet patrząc na ryzyko wielu chorób, jak w badaniu przeprowadzonym przez Miller et al. , tylko mniejszość nosicieli CF rozwinęła przynajmniej jedną z tych chorób .
badania Çolaka i wsp. i Miller i in. dostarczyć dowodów epidemiologicznych na zwiększone ryzyko wystąpienia wielu chorób (najczęściej związanych z układem oddechowym, żołądkowo-jelitowym i trzustkowym) u nosicieli mukowiscydozy. Co ciekawe, kilka badań zapewnia biologiczną wiarygodność tych odkryć poprzez powiązanie nośników CF z określonymi nieprawidłowościami biologicznymi. Transport chlorków nabłonkowych okazał się nieprawidłowy u nosicieli mukowiscydozy, o czym świadczy wyższe niż normalne stężenie chlorków potu oraz nieprawidłowe pomiary różnicy potencjałów nosowych u nosicieli mukowiscydozy z rozstrzeniem oskrzeli w porównaniu z pacjentami z rozstrzeniem oskrzeli, ale bez mutacji CFTR . Dane uzyskane w ramach programów badań przesiewowych noworodków wykazały wyższe stężenia immunoreaktywnego trypsynogenu we krwi u nosicieli mukowiscydozy w porównaniu z prawidłowymi stężeniami, co wskazuje na nieprawidłowości w funkcjonowaniu trzustki. Moriceau et al. odkryli, że zarówno dzieci z mukowiscydozą, jak i ich rodzice, którzy są zobowiązani do heterozygotów dla mutacji CFTR, wykazali opóźnioną apoptozę neutrofilów w porównaniu ze zdrowymi kontrolami. Ostatnie dowody sugerują również, że można nabyć dysfunkcję CFTR: ekspozycja na palenie papierosów może wywoływać dysfunkcję CFTR w nabłonku dróg oddechowych i układowo ; infekcja wirusowa, produkty bakteryjne i proteazy neutrofilów mogą również powodować wadliwe działanie CFTR. Epigenetyczna hipermetylacja genu CFTR wyłącza jego ekspresję transkrypcyjną. Tak więc wydaje się możliwe, że nosiciele CF mają zmniejszoną funkcję białka CFTR po urodzeniu i że ekspozycja środowiskowa/Regulacja epigenetyczna może skutkować dalszym zmniejszeniem funkcji białka CFTR, prowadząc do choroby u wybranych pacjentów. Możliwe jest również, że wiele defektów genów może przyczynić się do choroby u nosicieli mukowiscydozy. Na przykład sugeruje się, że połączenie mutacji w genie nabłonkowego kanału sodowego (ENaC) i w genie CFTR predysponuje do rozstrzału oskrzeli z nieprawidłowym transportem jonów nabłonkowych . Hipoteza ta, przedstawiona na rysunku 1, wyjaśniałaby, dlaczego tylko podzbiór nosicieli mukowiscydozy rozwija chorobę, podczas gdy większość nosicieli mukowiscydozy pozostaje bezobjawowa.