G& H jakie terapie medyczne są obecnie dostępne w leczeniu zespołu jelita drażliwego?
MC większość obecnie dostępnych opcji leczenia zespołu jelita drażliwego (IBS) koncentruje się na łagodzeniu indywidualnych objawów. U pacjentów z zaparciami-IBS dominujący (IBS-C) mogą być podawane osmotyczne środki przeczyszczające, w tym substancje glikolu polietylenowego; agoniści cyklazy guanylowej-C, tacy jak linaklotyd (Linzess, Ironwood Pharmaceuticals/Allergan) i plecanatide (Trulance, Synergy Pharmaceuticals); lub aktywator kanału chlorkowego, taki jak lubiprostone (Amitiza, Takeda Pharmaceuticals America, Inc.).
pacjenci z dominującym IBS (IBS-D) są leczeni opioidami; loperamid jest standardowym lekiem dostępnym bez recepty. Eluksadolina (Viberzi, Allergan Holdings) otrzymała ostatnio zatwierdzenie od amerykańskiej Agencji Żywności i Leków (FDA), a alosetron, antagonista 5-HT3, jest starszym lekiem, który został zatwierdzony do IBS-D. Co ważne, zarówno eluksadolina, jak i alosetron są związane z ostrzeżeniami FDA dotyczącymi ryzyka zapalenia trzustki, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszą cholecystektomią lub niedokrwiennym zapaleniem jelita grubego, odpowiednio.
leki stosowane w leczeniu bólu związanego z IBS – D (tj. leki przeciwdepresyjne i modulatory bólu) działają ośrodkowo, co oznacza, że działają w ośrodkowym układzie nerwowym. To przeciwbólowe podejście działa na mózg, aby spróbować zmniejszyć ból powstający w jelitach. Na uwagę, leki te nie są zatwierdzone do leczenia bólu IBS, a zatem są używane off-label.
objawy krążące wokół wzdęcia i wzdęcia mogą być leczone dietami, w tym dietą o niskiej fermentacji oligo–, di-i monosacharydów i polioli, a także antybiotykami i probiotykami. Jednak dowody potwierdzające stosowanie tych metod są stosunkowo ograniczone, biorąc pod uwagę małe badania kliniczne, w których zostały przetestowane, w porównaniu z dużymi badaniami, w których badano inne wymienione wcześniej leki farmakologiczne.
G&H Dlaczego potrzebne są nowe terapie dla IBS?
nowa terapia MC jest potrzebna szczególnie w obszarze łagodzenia bólu, ponieważ leki, które są obecnie stosowane, kierują się mechanizmami czuciowymi bólu w mózgu, w przeciwieństwie do bólu powstającego w przewodzie pokarmowym. Leki przeciwdepresyjne i leki przeciwbólowe działające ośrodkowo mogą wpływać na funkcje ośrodkowego układu nerwowego, prowadząc m.in. do zmian funkcji poznawczych, poziomu świadomości i senności. Korzystne byłyby modulatory bólu lub leki przeciwbólowe skierowane głównie, jeśli nie wyłącznie, do przewodu pokarmowego (tj. do trzewnych leków przeciwbólowych), a nie do ośrodkowego układu nerwowego.
G&H jakie środki terapeutyczne są w przygotowaniu do IBS?
MC co najmniej 4 Środki terapeutyczne są obecnie w przygotowaniu do leczenia IBS. Pierwszy z nich to inhibitor wymiennika sodowo-wodorowego (tenapanor, Ardelyx) wskazany u pacjentów z IBS-C; tenapanor działa poprzez hamowanie wychwytu sodu w błonie śluzowej jelita grubego w celu zmiany płynności zawartości w jelicie. Innym środkiem w przygotowaniu jest antagonista receptora neurokininy – 2 (ibodutant, Grupa Menarini) i stosuje trzewne podejście przeciwbólowe do stosowania u pacjentów z IBS-D. badania fazy 2B zostały zakończone tym lekiem. Trzecim środkiem, który jest obecnie badany w jednoośrodkowych badaniach w Europie, jest ebastyna, antagonista receptora histaminowego H1, który działa jako trzewny środek przeciwbólowy w oparciu o badania proof-of-concept na zwierzętach i ludziach. Istnieją inne leki przeciwhistaminowe nonsedating dostępne jako over-the-counter leki w Stanach Zjednoczonych. Jeśli ten środek wykazuje sukces, ma potencjał do zmniejszenia uczucia bólu powstającego w przewodzie pokarmowym bez powodowania centralnych działań niepożądanych, takich jak sedacja. Ostatni środek jest kombinacją biomarker-terapeutyczna, która obejmuje badanie przesiewowe krwi (np. surowicy C4 lub surowicy FGF19) i oferuje podejście diagnostyczne do identyfikacji biegunki kwasu żółciowego wśród pacjentów z IBS-D. Obecnie istnieje dość dobry dowód, że 1 na 4 pacjentów z IBS – D ma nieprawidłowości w metabolizmie lub wchłanianiu kwasów żółciowych, a badania przesiewowe krwi mogą być wykorzystane do identyfikacji pacjentów, którzy mają nieprawidłowości w homeostazie lub syntezie kwasów żółciowych. Pozytywna diagnoza zostanie następnie połączona z sekwestrantem kwasu żółciowego (np. cholestyramina, kolestipol, kolesewelam ) lub agonistą receptora Farnezoidu X, takim jak kwas obetycholowy (Ocaliva, Intercept), lek obecnie zatwierdzony do leczenia pierwotnego żółciowego zapalenia dróg żółciowych. To połączone podejście diagnostyczne i terapeutyczne wskaże optymalne leczenie dla indywidualnego pacjenta, który ma zespół złego wchłaniania kwasów żółciowych, a nie empirycznie leczenia wszystkich pacjentów i nadzieję na najlepsze.
G&h co pokazują dane z badań dotyczące bezpieczeństwa tych leków i ich niepożądanych skutków?
MC ryzyko niedokrwiennego zapalenia jelita grubego u pacjentów leczonych alosetronem szacuje się na około 1 na 800 pacjentów. Za pośrednictwem systemu zgłaszania zdarzeń niepożądanych FDA, programu nadzoru ustanowionego przez FDA, wydaje się, że pacjenci leczeni eluksadoliną są narażeni na ryzyko wystąpienia zapalenia trzustki, chociaż częstość występowania nie jest całkowicie jasna. W rezultacie FDA wydała ostrzeżenie na początku tego roku stwierdzając, że lek ten nie powinien być stosowany w leczeniu pacjentów z IBS – D, którzy mieli ich pęcherzyka żółciowego usunięte. Możliwe jest jednak, że lek może wywoływać zapalenie trzustki nawet u pacjentów, którzy nadal mają woreczek żółciowy na miejscu; rzeczywiście, zapalenie trzustki jest znanym działaniem niepożądanym agonistów receptora μ-opioidowego spowodowanym wywołaniem skurczu zwieracza Oddi. Ogólnie rzecz biorąc, ważne jest, aby pamiętać, że IBS zazwyczaj nie powoduje utraty życia lub znaczących negatywnych konsekwencji lub zachorowalności. Badania kliniczne, które zostały przeprowadzone, wykazały sporadycznie działania niepożądane z częstością tylko 1 na 500 Lub 1 na 1000 pacjentów. W związku z tym, istnieje wyraźna możliwość, podczas prowadzenia programu badań fazy 3 z udziałem 1500 do 2000 pacjentów, że stosunkowo rzadkie działanie niepożądane nie może być zidentyfikowane podczas badania.
G & H jak te terapie porównują się pod względem skuteczności?
MC z punktu widzenia skuteczności uważam, że ostatnio zatwierdzone leki wydają się mieć stosunkowo podobną skuteczność, zwłaszcza gdy porównuje się je przy użyciu tych samych punktów końcowych badania klinicznego. Na przykład loperamid jest bardzo skuteczny w przypadku biegunki, ale nie udowodniono, że jest skuteczny w przypadku składnika bólowego IBS-D. Jednak eluksadolina, która jest skuteczna w leczeniu biegunki, nie wykazała znaczącego wpływu na sam ból, chociaż istnieje wpływ na złożony punkt końcowy bólu i biegunki w porównaniu z placebo. Podczas gdy skuteczność w odniesieniu do złożonego punktu końcowego może sugerować większe korzyści w porównaniu z loperamidem, należy zauważyć, że starsze badania z loperamidem nigdy nie oceniały połączonego punktu końcowego, a w rzeczywistości jedno badanie wykazało korzyści ze stosowania loperamidu w łagodzeniu bólu. Tak więc, w leczeniu samej biegunki, eluksadolina i loperamid wydają się podobne.
względną skuteczność leków na przewlekłe idiopatyczne zaparcia (zamiast IBS-C) oceniano za pomocą metaanalizy sieciowej. Sugeruje to, że zatwierdzone leki lubiproston, linaklotyd, tegaserod, bisakodyl i pikosiarczan sodu oraz eksperymentalne leki prukalopryd, velusetrag i elobiksibat mają podobną skuteczność w pierwszorzędowych punktach końcowych, które obejmowały co najmniej 3 całkowite spontaniczne wypróżnienia (csbms) na tydzień i wzrost w stosunku do wartości wyjściowych o co najmniej 1 csbm na tydzień. Jeśli chodzi o agonistów cyklazy guanylanowej-C lub aktywatory kanału chlorkowego dla IBS – C (tj. plekanatyd, linaklotyd, lubiproston), istnieje podobna skuteczność w łagodzeniu zaparć i ewentualnie zmniejszaniu bólu za pomocą lubiprostonu. Jednak ważne jest, aby pamiętać, że nie ma porównania head-to-head tych leków. Tak więc wybór leczenia jest często określana przez to, co pacjent może tolerować i niekorzystne skutki związane z każdym lekiem. Niektóre badania twierdziły, że linaklotyd powoduje większą biegunkę w porównaniu z plekanatydem, ale metody oceny tego niekorzystnego działania były różne w badaniach z tymi lekami 2 i nie można dokonać ścisłego porównania. Ponadto dawka linaklotydu może być zmniejszona, jeśli pacjent doświadcza biegunki, ponieważ istnieją 3 zatwierdzone dawki, które mają korzystny wpływ na zaparcia. U wielu pacjentów otrzymujących lubiprostone występują nudności, które mogą być czynnikiem decydującym o tym, który lek należy podawać pacjentom z IBS-C.
G & H jakie uważasz za najbardziej ekscytujące cele w pojawiającym się krajobrazie leczenia?
MC uważam, że główną niezaspokojoną potrzebą jest składnik bólu IBS; dlatego najciekawszymi dla mnie celami są antagonista receptora neurokininy-2 (tj. ibodutant) i antagonista receptora histaminy H1 (tj. ebastyna), które wydają się być bardziej specyficzne dla obwodowych celów bólu trzewnego. Te pojawiające się obszary, miejmy nadzieję, że przejdą do korzystnych opcji leczenia pacjentów z bólem w związku z IBS.
G&H Jaka jest rola kwasów żółciowych u pacjentów z IBS i jak się je porównuje do stosowania biomarkerów?
MC systematyczny przegląd literatury-oparty na badaniach z wielu krajów-pokazuje, że średnio 25% do 33% pacjentów z IBS – D ma dowody na zwiększoną syntezę kwasów żółciowych lub zespół złego wchłaniania kwasów żółciowych. W przeszłości pacjenci, którzy wykazywali słabą odpowiedź na loperamid w leczeniu biegunki, otrzymywali badanie z sekwestrantem dla kwasów żółciowych. Wyzwaniem było to, że środki wiążące kwasy żółciowe są niespecyficzne i mają inne skutki, które mogą nie być związane z wiążącymi kwasami żółciowymi; dlatego u pacjentów z objawowymi objawami nie było pewne, czy lek leczy zespół złego wchłaniania kwasów żółciowych. Dostępność badań przesiewowych krwi jako biomarkerów złego wchłaniania kwasów żółciowych (np. poranna surowica C4 na czczo lub surowica FGF19) może odgrywać ważną rolę w wyborze pacjentów do leczenia sekwestrantem kwasów żółciowych. Istnieją również dowody z badań przeprowadzonych w Mayo Clinic, że istnieje podgrupa pacjentów z IBS-C, którzy mają niedobór kwasów żółciowych w okrężnicy. Można sobie wyobrazić, że w przyszłości może to być populacja pacjentów, w których lekarze mogliby uzupełniać kwasy żółciowe w celu normalizacji funkcji okrężnicy poprzez działanie tych naturalnych środków przeczyszczających. Alternatywą byłby eksperymentalny lek, który hamuje Transporter kwasu żółciowego jelitowego (np. elobiksibat).
G & H jak szybko te leki będą dostępne do użytku klinicznego?
MC leki, które są obecnie w przygotowaniu, są co najmniej 2 lub 3 lata od dostępności, ponieważ badania fazy 3 muszą zostać zakończone. Jednak obecnie laboratoria oferują pomiar stężenia C4 w surowicy i innych biomarkerów kwasów żółciowych, a środki wiążące kwasy żółciowe, które są zatwierdzone do innych wskazań, są dostępne.
G&H jakie są wyzwania wpływające na rozwój leków IBS?
MC największym wyzwaniem w ciągu ostatnich kilku dekad była trudność w opracowaniu modelu proof-of-concept dla bólu trzewnego u ludzi, który przewiduje, czy lek będzie skuteczny w badaniach klinicznych fazy 2B i fazy 3. W tej dziedzinie brakuje obecnie skutecznego, prostego modelu, w którym klinicyści mogą testować nowe jednostki leków w starannie przeprowadzonych badaniach w laboratorium, aby sprawdzić, czy leki mają wpływ na ból trzewny. Jest prawdopodobne, że było to środek odstraszający, aby szybko sprawdzić skuteczność trzewnych leków przeciwbólowych, a w konsekwencji wiele leków weszło i wycofało się z rozwoju. Na przykład, talnetant i pexacerfont celowali w mechanizmy bólu poprzez receptory neurokininy i kortykotropiny uwalniające hormony i przeszli duże badania fazy 2b lub fazy 3 i ostatecznie udowodniono, że nie są skuteczne.
G&H jakie są priorytety badań w tej dziedzinie?
MC jednym z głównych obszarów wymagających stałego skupienia jest łagodzenie bólu trzewnego i stosowanie obwodowo aktywnych leków przeciwbólowych. Opracowanie modelu proof-of-concept, który może być testowany na ludziach, byłoby również sposobem na rozwój tej dziedziny.
Dr Camilleri prowadzi wspierane przez przemysł badania z alosetronem, tegaserodem, talnetantem, pexacerfontem, elobiksibatem, prukaloprydem, velusetragiem, linaklotydem i lubiprostonem. Nie ma jednak osobistych konfliktów finansowych.
Sugerowana lektura
Camilleri M. Nowe cele receptorowe do terapii medycznej w zespole jelita drażliwego. Aliment Pharmacol Ther. 2010;31(1):35-46.
Camilleri m, Boeckxstaens G. dietetyczne i farmakologiczne leczenie bólu brzucha w IBS. Gut. 2017;66(5):966-974.
Camilleri M, Chang L. Wyzwania dla rurociągu terapeutycznego zespołu jelita drażliwego: punkty końcowe i przeszkody regulacyjne. Gastroenterologia. 2008;135(6):1877-1891.
Peleman C, Camilleri M, Busciglio I, Burton D, Donato L, ZINSMEISTER AR. Tranzyt okrężnicy i synteza lub wydalanie kwasów żółciowych u pacjentów z zespołem jelita drażliwego-biegunka bez złego wchłaniania kwasów żółciowych. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):720-727.e1.
Vijayvargiya P, Busciglio I, Burton D, Donato L, Lueke A, Camilleri M. Niedobór kwasów żółciowych w podgrupie pacjentów z zespołem jelita drażliwego z zaparciami na podstawie biomarkerów w próbkach surowicy i kału . Clin Gastroenterol Hepatol. doi: 10.1016 / j.cgh.2017.06.039.
Vijayvargiya P, Camilleri M, Carlson P, et al. Charakterystyka wydajności pomiarów C4 i fgf19 w surowicy w celu wykluczenia rozpoznania biegunki kwasem żółciowym w IBS-biegunka i biegunka czynnościowa. Aliment Pharmacol Ther. 2017;46(6):581-588.
Vijayvargiya P, Camilleri m, Shin a, Saenger A. metody diagnostyki złego wchłaniania kwasów żółciowych w praktyce klinicznej. Clin Gastroenterol Hepatol. 2013;11(10):1232-1239.