Wysokie dawki donepezilu czy memantyny: kolejny krok w chorobie Alzheimera?

chociaż inhibitory cholinesterazy (ChEIs) i memantyna w standardowych dawkach mogą spowolnić postęp choroby Alzheimera (AD), oceniany na podstawie pomiarów poznawczych, czynnościowych i globalnych, efekt ten jest stosunkowo niewielki. Szacuje się, że dla 5,4 miliona Amerykanów z AD1—z których ponad połowa ma umiarkowaną do ciężkiej chorobę2-istnieje duże zapotrzebowanie na nowe podejścia do spowolnienia progresji AD.

duże dawki donepezylu lub memantyny mogą być kolejnym etapem osiągania lepszych wyników niż standardowe farmakologiczne metody leczenia AD. W artykule przedstawiono możliwe korzyści i wskazania do stosowania dużych dawek donepezylu (23 mg/d) i memantyny (28 mg / D)w leczeniu umiarkowanej i ciężkiej AD oraz ich profile bezpieczeństwa i tolerancji.

obecne leczenie przynosi niewielkie korzyści

leczenie AD obejmuje 2 kategorie: ChEIs (donepezil, rywastygmina i Galantamina) oraz memantynę, antagonistę receptora N-metylo-d-asparaginianu (NMDA) (Tabela 1).3,4 wszystkie ChEIs są zatwierdzone przez FDA dla łagodnej do umiarkowanej AD; donepezil jest również zatwierdzony do ciężkiej AD. Memantyna jest zatwierdzona w leczeniu umiarkowanego do ciężkiego AD, w monoterapii lub w skojarzeniu z ChEIs. Do niedawna maksymalne dawki zatwierdzone przez FDA to donepezil, 10 mg / d i memantyna, 20 mg / d. jednak dawki te są związane tylko z niewielkim korzystnym działaniem w leczeniu pogorszenia funkcji poznawczych u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego otępieniem.W 56 badaniach stwierdzono, że łączenie leków z grupy ChEI, takich jak donepezil i memantyna, jest dobrze tolerowane i może przynieść korzyści synergiczne poprzez wpływ na różne neuroprzekaźniki u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego AD.7,8

Ostatnio FDA zatwierdziła wyższe dawki dobowe donepezylu (23 mg) i memantyny (28 mg) w umiarkowanej i ciężkiej AD na podstawie pozytywnych wyników badań III fazy.9-11 Donepezil, 23 mg / d, jest obecnie wprowadzany do obrotu w Stanach Zjednoczonych; data dostępności memantyny, 28 mg / d, była nieokreślona w czasie podawania leku.

Tabela 1

zatwierdzone przez FDA metody leczenia choroby Alzheimera

duże dawki donepezylu (23 mg / d)

spadek funkcji poznawczych z AD był związany ze zwiększającą się utratą neuronów cholinergicznych i aktywności cholinergicznej, szczególnie w obszarach związanych z pamięcią/Poznaniem i uczeniem się, w tym obszarach korowych obejmujących płat skroniowy, hipokamp i jądro bazalne Meynerta.12-14 ponadto dowody sugerują, że zwiększenie poziomu acetylocholiny za pomocą ChEIs może poprawić funkcje poznawcze.13, 15

Donepezil jest selektywnym, odwracalnym lekiem ChEI, uważanym za wzmacniający ośrodkową czynność cholinergiczną.Randomizowane badania kliniczne oceniające odpowiedź na leczenie dawką donepezilu w dawkach 5 mg/d i 10 mg / d wykazały większą korzyść w zakresie funkcji poznawczych w przypadku obu dawek niż w przypadku placebo. Dawka 10 mg/d była skuteczniejsza niż 5 mg/d u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego i ciężkim AD.16-18 u pacjentów z zaawansowaną AD, którzy są stabilni po dawce 5 mg/d, zwiększenie dawki do 10 mg / d może spowolnić postęp pogorszenia funkcji poznawczych.

Badania pozytronowej tomografii emisyjnej wykazały, że przy stabilnych dawkach donepezylu, 5 mg/d lub 10 mg/d, średnie hamowanie acetylocholinoesterazy korowej (ache) wynosiło <30%.19,20 na podstawie tych ustaleń naukowcy sądzili, że hamowanie korowego bólu może być nieoptymalne w przypadku donepezilu w dawce 10 mg/d i że wyższe dawki ChEI mogą być wymagane u pacjentów z bardziej zaawansowaną AD—a zatem większą utratą cholinergiczną—w celu odpowiedniego hamowania cholinoesterazy. W badaniu pilotażowym z udziałem pacjentów z łagodną do umiarkowanej AD, stwierdzono, że większe dawki donepezylu (15 mg/d i 20 mg/D) są bezpieczne i dobrze tolerowane.

postać donepezylu w dawce 23 mg/d została opracowana w celu zapewnienia większej dawki podawanej raz na dobę bez gwałtownego wzrostu stężenia maksymalnego. FDA zatwierdziła donepezil w dawce 23 mg / d u pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej AD na podstawie wyników badań III fazy.9,22 w randomizowanym, podwójnie ślepym, wieloośrodkowym badaniu klinicznym head-to-head, >1400 pacjentów z umiarkowaną do ciężkiej AD (Mini-Mental State Exam : 0 do 20) przy stałej dawce donepezylu, 10 mg / d przez ≥3 miesiące, przydzielono losowo do grupy otrzymującej duże dawki donepezylu (23 mg/d) lub standardowe dawki donepezylu (10 mg/d) przez 24 tygodnie.U 9,22 pacjentów w grupie otrzymującej 23 mg/d stwierdzono statystycznie istotną poprawę funkcji poznawczych w porównaniu z grupą otrzymującą 10 mg/D. Różnica między grupami w zakresie miary globalnej poprawy nie była znacząca.Jednakże w analizie post-hoc wykazano, że podgrupa pacjentów z cięższymi zaburzeniami funkcji poznawczych (wyjściowe MMSE: 0 do 16), wykazały znaczną poprawę zarówno w zakresie poznania, jak i globalnego funkcjonowania.9