Nos últimos anos, o tumor de síndrome de lise (TLS), uma emergência oncológica normalmente associados com citotóxicos terapias, é mais provável de ser visto através de um espectro de tipos de câncer . Anteriormente considerado como um risco principalmente em doenças malignas hematológicas como o linfoma Burkitt e leucemia linfoblástica aguda (LLA), a TLS é agora observada em doenças malignas que raramente foram associadas à TLS, incluindo tumores sólidos . Esta alteração de padrão é provavelmente o resultado de vários factores, incluindo a disponibilidade de terapêuticas citotóxicas eficazes para uma gama mais vasta de doenças malignas, bem como de uma utilização insuficiente de terapêuticas profilácticas para prevenir adequadamente a TLS . Embora os prestadores de cuidados de saúde tenham expressado preocupações quanto ao risco de TLS relacionado com novas modalidades de quimioterapia, eles não estão constantemente utilizando medidas simples para reduzir o risco de TLS em seu amplo espectro de pacientes em risco de TLS . Com agentes de quimioterapia cada vez mais potentes sendo usados para tratar pacientes, é mais importante do que nunca que os pacientes sejam submetidos a avaliação de risco para TLS, a fim de que eles possam receber tratamento adequado para reduzir o risco de ocorrência. No presente artigo, exploramos várias áreas-chave relevantes para o conhecimento em evolução da prevenção TLS que refletem a natureza em mudança da doença no atual contexto clínico, e algumas questões frequentemente negligenciadas importantes para a compreensão da TLS. Além disso, revisamos as abordagens atuais e em mudança para a avaliação e gestão de riscos da TLS.
definição de TLS
TLS ocorre quando os componentes celulares das células tumorais são liberados para o sangue após lise, tipicamente após quimioterapia ou radioterapia . É caracterizada por hiperuricemia, hipercaliemia, hiperfosfatemia, e hipocalcemia, fatores que podem ultrapassar os mecanismos homeostáticos do corpo e sobrecarregar a capacidade de excreção normal destes materiais . Isto, por sua vez, causa várias manifestações de TLS, incluindo insuficiência renal aguda e parada cardíaca devido a anormalidades eletrolíticas . Malignos, que normalmente resultam em TLS, são aqueles que possuem uma alta taxa de proliferação e/ou uma grande carga tumoral, tais como linfomas e leucemias agudas . Além disso, pacientes cujo melanoma é particularmente sensível à quimioterapia também são mais propensos a experimentar TLS . TLS espontâneos – isto é, TLS ocorrendo na ausência de terapia citotóxica-é outra preocupação entre os pacientes com doenças malignas que estão em risco de TLS, e muitos dos mesmos fatores de risco e medidas preventivas apropriadas para TLS também se aplicam a TLS espontâneas .
A definição padrão para TLS compreende duas definições distintas— TLS clínicos (CTLS) e TLS de laboratório (LTLS) — padronizadas pelo Cairo & Bishop em 2004, e com base numa definição anterior de Hande & Garrow em 1993 (Tabela 1). Em 2011, Howard et al. sugeriu revisões para as definições de Bispo no Cairo . A definição modificada de LTLS por Howard é ≥2 das seguintes anomalias metabólicas que ocorrem simultaneamente nos 3 dias anteriores e até 7 dias após o início do tratamento: hiperuricemia (>8, 0 mg/dl), hipercaliemia (>6.0 mmol / litro), hiperfosfatemia (>4, 5 mg/dl) e hipocalcemia (AC corrigida para <7, 0 mg/dl, AC ionizada <1, 12 mg/dl). A definição modificada de Howard para CTLS é a mesma que a definida em laboratório, e é acompanhada por níveis elevados de creatinina, convulsões, disritmia cardíaca, ou morte. Além disso, qualquer hipocalcemia sintomática é considerado diagnóstico .
TLS em tumores sólidos
Embora TLS tem sido assumidos para se manifestar principalmente em doenças hematológicas malignas, relatos de casos de TLS em tumores sólidos tem se tornado cada vez mais comum ao longo da última década . A diversidade destes relatórios é muito ampla para relatar de forma abrangente; no entanto, abaixo estão vários exemplos da ocorrência de TLS em diferentes tipos de tumores sólidos.
a 2006 publication by Mott et al. o LTL foi notificado em três doentes diferentes—dois com cancro da mama e um com carcinoma de pequenas células . Uma mulher de 47 anos com cancro da mama metastático previamente tratada com doxorrubicina e docetaxel desenvolveu TLS com diagnóstico baseado no aumento do ácido úrico (UA) e da lactato desidrogenase (LDH), após o início do tratamento com fluorouracilo (5FU), epirrubicina e ciclofosfamida (FEC). A sua LDH e UA, embora não registadas antes da quimioterapia, atingiram 916 UI/dL (intervalo normal de 60—200) e 10 mg/dL (intervalo normal de 2, 4—7, 9), respectivamente, após um dia de tratamento. Estes níveis diminuíram em certa medida Na Noite do dia 2, e embora o nível de UA tenha normalizado, a LDH permaneceu bem acima do intervalo normal . No segundo caso, uma mulher de 44 anos com cancro da mama inicialmente tratada com docetaxel sem complicações desenvolveu TLS, após o início da gemcitabina mais cisplatina para a doença metastática. Os valores laboratoriais do doente foram significativos para níveis elevados de LDH, fósforo, potássio, UA, creatinina e cálcio diminuído após 4 dias de carboplatina e etoposido. Também foi relatada uma mulher de 76 anos com carcinoma de pequenas células que desenvolveu alto UA, potássio sérico, fósforo, e diminuição do cálcio após 4 dias de carboplatina e etoposido .Foram notificados em vários casos, incluindo após o tratamento com docetaxel, Ácido Zoledrónico, radioterapia e, pelo menos, um caso, espontaneamente,
TLS no cancro do pulmão de células não pequenas (CPPC)-tanto carcinoma espinocelular como adenocarcinoma—. Um doente com cancro do cólon metastático, para o qual a quimioterapia tinha sido excluída devido a metástases hepáticas causando hiperbilirrubinemia e transaminite, foi submetido a tratamento com o anticorpo monoclonal cetuximab . A função Renal deteriorou-se ao fim de 18 horas, tendo o doente registado elevações na UA, fósforo, potássio e cálcio diminuído, consistentes com o CTL.
foi observada lise tumoral intensa (embora não diagnosticada para TLS) num doente de 33 anos de idade com carcinoma hepatocelular que foi tratado com sorafenib, um inibidor da tirosina cinase . Quatro dias após o início do tratamento, ele experimentou fadiga e febre; estudos laboratoriais descobriram que, em comparação com os valores basais pré-tratamento, seu potássio tinha aumentado e cálcio diminuído, embora a creatinina e o fósforo estavam praticamente inalterados e seu UA tinha diminuído .
um doente de 44 anos com sarcoma primário dos tecidos moles retroperitoneais recebeu um regime de quimioterapia combinada de cisplatina, adriamicina e dacarbazina, após um ensaio de quimiosensibilidade, revelou que a malignidade era sensível a estes agentes . Após 4 dias, o doente experimentou palpitações, dispneia, aperto no peito e oligúria, acompanhadas por creatinina anormalmente elevada, bem como hiperuricemia, hiperfosfatemia, diagnóstico hipocalcemia para o TCL, e insuficiência renal aguda. O CTLS foi também notificado num doente com 60 anos de idade com cancro recorrente do endométrio que tinha recebido carboplatina e paclitaxel . Quatro dias após receber tratamento com ambos os agentes, ela apresentou na sala de emergência com dispneia, fraqueza, fadiga, anomalias metabólicas e eletrolíticas, bem como UA, potássio e níveis de fosfato consistentes com TLS .Foram também publicados casos de TLS resultantes do tratamento do melanoma metastático (MM). Um doente de 56 anos com dor abdominal, vómitos e perda de peso, em curso durante 2 meses, foi diagnosticado com MM e tratado com hidrocortisona intravenosa para hipercalcemia . No dia seguinte, os valores de laboratório indicaram o início do CTLS.; o tratamento da TLS, juntamente com a interrupção da hidrocortisona, resultou na resolução dos sintomas . Um paciente de 61 anos de idade apresentou um nevo na parede abdominal, e um melanoma estendendo-se à margem lateral e invadindo os canais linfáticos foi diagnosticado e realizada a excisão . Seis meses depois, o melanoma foi encontrado em 6 dos 15 gânglios linfáticos, tendo o MM expandido apesar do tratamento com um ciclo de factor estimulante de colónias de macrófagos granulócitos. Foi iniciada quimioterapia com cisplatina, vinblastina e dacarbazina, juntamente com interleucina-2 e interferão-α. LDH aumentou dramaticamente em 24 horas. No dia 3, os sintomas CTLS tinham emergido e no dia seguinte a quimioterapia foi descontinuada.
um doente de 41 anos de idade com melanoma metastático iniciado com cisplatina, dacarbazina e interferão desenvolveram oligúria no dia 2 após a quimioterapia e sintomas de CTLS no dia 4; a insuficiência renal aguda desenvolveu-se pouco tempo depois . A potencial maior potência de novos regimes quimioterapêuticos pode estar associada a um risco acrescido de TLS.
TLS espontâneos
o termo “TLS espontâneos” refere-se a manifestações de TLS em doentes que não receberam terapêutica citotóxica . Tal como com as TLS relacionadas com o tratamento, pensava-se que as TLS espontâneas se limitavam principalmente a cancros hematológicos . Embora este seja em grande parte o caso, foram notificadas incidências de TLS espontâneas em tumores sólidos . Casos de notificações espontâneas de TLS em cancros hematológicos incluem casos ocorrendo em pacientes com linfoma Burkitt, linfoma não-Hodgkin, leucemia mielóide aguda, linfoma de células B, E todos, entre outros . Tumores sólidos nos quais foram observados TLS espontâneos incluem cancro da mama, cancro gástrico, tumores de células germinais, adenocarcinoma gastrointestinal, carcinoma de células escamosas do pulmão e cancro da próstata metastático resistente aos castratos . A hiperfosfatemia é menos comum em TLS espontâneos do que não-visíveis, possivelmente porque a libertação de fosfato na lise é menos possível quando a terapêutica citotóxica ocorreu .
factores de risco da TLS
a avaliação do risco é fundamental para a gestão da TLS, particularmente à luz das opções de prevenção e tratamento altamente eficazes disponíveis para os clínicos. Embora os fatores de risco gerais para TLS sejam tipicamente bem compreendidos, estratificar pacientes com tipos específicos de malignidade, em estágios específicos da doença, com manifestações específicas da doença é uma tarefa consideravelmente mais complexa . Cairo et al. desenvolveu vários modelos de avaliação de risco que permitem estimar o risco com base no tipo de câncer, bem como vários fatores-chave, incluindo a escolha da quimioterapia, estado da função renal e estágio da doença, entre outras considerações . Estes modelos, embora informativos, podem ser um desafio para implementar no ambiente clínico, em parte porque compreendem 6 algoritmos separados. Howard et al. desenvolveu um único algoritmo simplificado para avaliação de riscos juntamente com a terapia recomendada que, embora menos detalhada, é um pouco mais acessível para fins clínicos (Figura 1). Uma adaptação de um algoritmo desenvolvido por Wetzstein, para uma abordagem global da Gestão de TLS, é vista na Figura 2.
algoritmo de estratificação do tratamento da síndrome de lise tumoral (TLS)].
Algoritmo para a gestão de tumor síndrome de lise (TLS) ,,]. CMP, painel metabólico completo, ECG, electrocardiograma; G6PD, glucose-6-fosfato desidrogenase; IV, intravenosa; LDH, desidrogenase láctica; PO, pela boca.
os fatores de risco para a TLS relacionados com o tamanho e expansão do tumor incluem tumor volumoso, dispersão metastática ampla, e envolvimento de órgãos e/ou medula óssea . O risco da TLS aumenta quando existe um elevado potencial de lise celular; por exemplo, em casos de elevada proliferação e sensibilidade tumoral a terapias citotóxicas específicas, e durante momentos em que a intensidade da terapêutica é particularmente elevada . O estado de saúde dos doentes, para além dos factores relacionados com a malignidade, pode também influenciar o risco de síndrome hipereosinofílica, incluindo a presença de hipotensão, desidratação, urina ácida (devido à maior propensão da UA para cristalizar a baixo pH), oligúria, nefropatia pré-cancro e experiência anterior com agentes nefrotóxicos . Medicamentos e outros compostos que tendem a aumentar os níveis de UA (Tabela 2) são fatores de risco adicionais para TLS.
Considerações na gestão de TLS
Várias considerações e tarefas específicas são fundamentais na gestão de TLS. Estes incluem a avaliação do Risco, Gestão de fluidos para a profilaxia da TLS, e terapêutica medicamentosa apropriada para a profilaxia e o tratamento da TLS. Além disso, nos casos em que será aplicada a terapêutica com rasburicase, devem ser tidos em consideração os debates em curso e os conhecimentos actuais sobre as quantidades de dosagem apropriadas e as abordagens de dosagem (por exemplo, dosagem plana versus dosagem baseada no peso).
a experiência clínica sugere que o fornecimento de uma terapêutica profiláctica adequada para a TLS pode ser a diferença entre resultados bem sucedidos e mal sucedidos em doentes em risco . A gestão adequada da TLS deve centrar-se na avaliação do risco de doentes com cancro, no tratamento preventivo, quando apropriado, na monitorização electrolítica em doentes submetidos a terapêutica citotóxica e, se necessário, numa intervenção terapêutica rápida adequada .
a gestão de fluidos é fundamental na prevenção da TLS . Isto envolve a aplicação vigorosa de hidratação e diurese para manter um fluxo de urina que irá eliminar os UA sistêmicos e fosfato. A alcalinização urinária com bicarbonato de sódio foi uma abordagem padrão no tratamento da TLS para aumentar a excreção de urato . A alcalinização está, no entanto, associada a uma redução da solubilidade do fosfato de cálcio, criando assim potencialmente o problema no estabelecimento da hiperfosfatemia, uma condição mais grave do que aquela que pretende tratar . As orientações de 2008 para a gestão do TLS indicam que o bicarbonato de sódio já não é recomendado para a gestão do TLS . A razão para esta recomendação é que, embora a alcalinização promova a excreção de UA, ela tem um impacto relativamente pequeno na solubilidade de xantina e hipoxantina. Alopurinol, uma pedra angular da prevenção TLS, é usado para prevenir a formação de UA. Diminui a formação de UA por inibição a enzima (XO) que converte a xantina em hipoxantina em UA. A inibição do XO conduz ao aumento dos níveis de xantina e hipoxantina. Portanto, devido ao risco de cristalização da xantina, precipitação de fosfato de cálcio, bem como a ocorrência de alcalose metabólica associada à alcalose, a utilidade do uso rotineiro de bicarbonato de sódio para a prevenção de TLS caiu em desuso . Em conjunto, este risco mais o risco de precipitação de fosfato de cálcio, bem como o da alcalose metabólica associada à alcalinização, desafia a utilidade clínica do bicarbonato de sódio. É também o caso de, em doentes tratados com rasburicase, a alcalinização ter sido associada ao risco potencial de insuficiência renal aguda, e as orientações TLS de 2008 consideram a alcalinização contra-indicada em doentes tratados com rasburicase .
alopurinol é comumente usado no gerenciamento de TLS para reduzir a conversão de xantina e hipoxantina para UA, um processo para o qual é altamente eficaz . O alopurinol é, no entanto, ineficaz na redução da AI formada antes do tratamento, e o seu Lento tempo de eficácia pode requerer o adiamento da quimioterapia ou a redução da dose de quimioterapia em doentes com insuficiência renal aguda. Devido aos seus baixos níveis de solubilidade, o alopurinol, ao aumentar os níveis sistémicos da xantina e hipoxantina, também pode promover uropatia obstrutiva . A redução da depuração dos medicamentos quimioterapêuticos à base de purinas é uma característica adicional do alopurinol que pode requerer a redução da dose destes agentes quimioterapêuticos .
Rasburicase, o primeiro agente uricolítico recombinante, reduz rapidamente os níveis de UA eliminando os UA existentes . A eficácia da rasburicase na destruição da UA envolve a sua degradação enzimática da UA em Alantoína, que é altamente solúvel e não está associada a efeitos adversos em doentes humanos . Os investigadores demonstraram que a rasburicase é segura e eficaz na profilaxia ou no tratamento da hiperuricemia em doentes com leucemia ou linfoma . Rasburicase é aprovado pela FDA para o tratamento inicial de doentes pediátricos e adultos com leucemia, linfoma e neoplasias de tumores sólidos que estão a receber terapêutica anticancerosa que se espera que resulte em lise tumoral e subsequente elevação da UA plasmática . Rasburicase é recomendada como terapia de primeira linha para pacientes com alto risco de TLS, e também é usado na Europa para tratar intermédio de risco de pacientes adultos .
deve notar-se que a rasburicase está contra-indicada em doentes com deficiência de glucose-6-fosfato desidrogenase (G6PD), uma vez que estes doentes apresentam um risco elevado de hemólise . Os pacientes mais propensos a ter uma deficiência de G6PD incluem afro-americanos e algumas pessoas de ascendência mediterrânica e Sudeste Asiático .
Os potenciais benefícios da utilização rasburicase sequencial combinação com alopurinol foi explorado em um open-label estudo de fase III em 275 pacientes com doenças hematológicas malignas foram randomizados para receber alopurinol 300 mg/d) ou rasburicase (de 0,20 mg/kg/d) ou ambos ao longo de um período de 5 dias . O grupo de associação sequencial recebeu rasburicase nos dias 1 a 3 e alopurinol nos dias 3 a 5 com sobreposição no dia 3. As taxas de resposta no que diz respeito aos UA séricos foram de 87% para os tratados apenas com rasburicase, 78% para os tratados com a associação e 66% para alopurinol em monoterapia . Rasburicase foi significativamente mais eficaz do que o alopurinol (P=0,001), enquanto que a combinação não chegar estatisticamente significativa superioridade sobre allopurinol sozinho (P=0,06). Foram observados resultados semelhantes em subgrupos de doentes com risco elevado para a TLS e para os doentes com hiperuricemia no início do estudo. As ea relacionadas com o tratamento foram raras e semelhantes entre os grupos de tratamento. Dois indivíduos em cada um dos grupos de monoterapia apresentaram insuficiência renal aguda (2% para cada grupo), enquanto 5 indivíduos (5%) no grupo de terapêutica combinada apresentaram insuficiência renal aguda .
dose de rasburicase
o método ideal de dosagem de rasburicase tem sido uma área de algum debate, com uma dose única, quer Como dose fixa, quer Como dose baseada no peso, sendo preferido por muitos em terapêutica multi-dose baseada no peso. De facto, apesar da recomendação da FDA de 0.2 mg / kg / d durante até 5 dias, a maioria do tratamento profiláctico com rasburicase nos Estados Unidos emprega uma dose única de 3 mg a 7, 5 mg por dia . Uma série de pequenos estudos demonstraram a eficácia de uma única dose fixa ou com base no peso de rasburicase na redução da AI em doentes com TLS ou em doentes com elevado risco para TLS. As doses fixas utilizadas nestes estudos foram de 3 mg, 6 mg e 7, 5 mg. A dose baseada no peso foi de 0, 15 ou 0, 05 mg/kg . Uma revisão retrospectiva de 2006 examinou a eficácia de uma dose fixa de 3 mg de rasburicase administrada a 43 doentes com doenças malignas hematológicas que estavam a receber quimioterapia ou transplante de células estaminais hematopoiéticas. Todos os indivíduos no estudo foram hiperuricémicos, com 15 doentes com valores laboratoriais sugestivos de TLS e o restante com risco elevado de TLS. Aos doentes foi administrado alopurinol “conforme necessário”, para suprimir a formação de UA. A maioria dos doentes experimentou um declínio significativo na UA nas primeiras 24 horas, e 6 indivíduos necessitaram de uma dose adicional de rasburicase: 2 receberam uma 1.A segunda dose de 5 mg e a 4 receberam uma segunda dose de 3 mg. Em 48 horas, a UA tinha normalizado em todos os doentes e nenhum necessitava de uma terceira dose .
uma revisão retrospectiva de 2009 avaliou a utilização de uma abordagem baseada no peso da terapêutica com rasburicase em 21 doentes com cancro, com doses baseadas no peso corporal ideal (n=11); nos casos em que um doente foi superior a 30% do IBW (n=10), foi administrada uma dose ajustada. A dose inicial média administrada foi de 0, 15 mg/kg ± 0, 03. Todos os doentes do estudo apresentavam valores laboratoriais que reflectiam a TLS ou um risco elevado para a TLS, e todos os doentes receberam alopurinol. No período de 6 horas após o tratamento, a redução média do valor basal de UA foi de 65, 3% ± 17, 3, e no período de 24 horas os níveis de UA tinham sido reduzidos em 89, 7% ± 9, 0%. Não foram notificados dados relativos a doses adicionais . A eficácia da dose fixa também foi demonstrada num pequeno número de doentes com TLS espontâneas .
uma revisão cartográfica recentemente publicada da nossa instituição de administração única de rasburicase baseada em dose fixa e em peso em 373 doentes avaliados com neoplasias, mas com níveis variáveis de risco para a TLS, procurou determinar a eficácia destas abordagens de dosagem numa população de doentes maior e mais diversificada . O objectivo primário desta revisão do gráfico foi a normalização da UA às 24 horas; os objectivos secundários foram a normalização da UA às 48 e 72 horas . O tratamento em todos os grupos foi considerado altamente eficaz, tendo apenas 6 indivíduos do estudo falhado em atingir os níveis normalizados de UA em 24 horas. Não houve diferenças significativas entre os grupos posológicos para qualquer um dos parâmetros de avaliação final, embora se tenha verificado que 3 mg têm um efeito mais fraco na redução da AI. Isto é, enquanto a 3 mg dose foi igualmente eficaz em alcançar o sucesso do tratamento (por exemplo, <7,5 mg/dL dentro de 24 horas), a média UA nível de 24 horas a 3 mg grupo foi 3.69 mg/dL em comparação à 1.71 mg/dL , de 1,42 mg/dL , e de 1,03 mg/dL, a 6 mg, 7.5 mg e grupos posológicos com base no peso, respectivamente . Não foram observadas diferenças significativas entre os grupos de doentes de baixo, médio e alto risco às 24 ou 72 horas, enquanto que esta diferença foi observada às 48 horas no grupo de baixo risco (P=0, 017) .
Um recente estudo randomizado, aberto ensaio clínico comparou dois rasburicase esquemas em 80 pacientes com alto risco para TLS (definida como a presença de hiperuricemia ou muito agressiva de linfoma ou leucemia) ou de risco potencial (definido como agressivo de linfoma ou leucemia, além de LDH ≥limite normal superior, ou fase de ≥3 doença, ou estágio 1 ou 2 doença com ≥1 linfonodo/tumor >5 cm) . Os regimes foram de 0, 15 mg/kg administrados numa dose única seguida da dose necessária versus a mesma dose administrada diariamente durante 5 dias. Todos os doentes, à excepção de 1, apresentaram um UA normalizado em 24 horas, tendo a UA atingido níveis indetectáveis em 4 horas em 84% dos indivíduos do estudo. Os níveis de EA mantiveram-se em grande parte em ambos os grupos, com excepção notável de 5 doentes no braço de alto risco, com dose única, que necessitaram de uma segunda dose durante o período de estudo de 5 dias. Dois destes doentes necessitaram de uma segunda dose no dia 3, 1 doente no dia 4 e 1 doente no dia 5. Todos estes 5 doentes tinham linfoma muito agressivo e / ou tumor volumoso, incluindo 3 com linfoma difuso de grandes células B, 1 com linfoma de Burkitt e 1 com doença semelhante a Burkitt. Nenhum doente necessitou de uma terceira dose .
a experiência com rasburicase demonstrou ser largamente bem tolerada, com efeitos secundários deste agente a tenderem a aglomerar-se em torno de reacções de hipersensibilidade/alérgicas. Estes incluem erupção cutânea / prurido, metemoglobinemia, febre, neutropenia, hipoxia e, raramente, choque anafiláctico. Também pode ocorrer Anemia e, como já foi referido, os doentes com deficiência de G6PD não devem ser tratados com rasburicase . No estudo aberto cabeça-a-cabeça, em que o tratamento com uma dose única de rasburicase foi comparado com cinco doses diárias, a incidência dos efeitos secundários mais frequentes-geralmente de gravidade ligeira a moderada (por exemplo, náuseas, obstipação, diarreia e vómitos)—foi notavelmente menor no grupo de tratamento com uma dose única .