Michael Scofield (Wentworth Miller) seguiu Gretchen Morgan (Jodi Lyn O’Keefe) e James Whistler (Chris Vance) até Los Angeles. O par está negociando por “Scylla”, um cartão/disco de dados importantes da empresa, e Whistler mata seu proprietário atual em vez de pagar por ele. Antes que ele e Gretchen possam terminar a operação, Michael chega, planejando matá-los como vingança pela morte de Sara Tancredi (Sarah Wayne Callies). Gretchen afirma que Sara está viva, mas antes que ela possa dizer mais alguma coisa, a polícia chega em resposta a um assassinato cometido por Whistler. Sem o conhecimento de Gretchen, Whistler copiou o cartão, mantendo o original para si, e dando a cópia para um representante da empresa na saída. Quando o General (Leon Russom) descobre isso, ele ordena Wyatt (Agress Williams), um assassino da empresa, para que Gretchen seja morto.Lincoln Burrows (Dominic Purcell) ainda está no Panamá com Sofia Lugo (Danay Garcia) e L. J. Burrows (Marshall Allman) quando Michael O Chama. Eles discutem os eventos recentes em Sona: os prisioneiros se revoltaram, queimando o lugar e permitindo que Theodore” T-Bag ” Bagwell (Robert Knepper), Fernando Sucre (Amaury Nolasco) e Brad Bellick (Wade Williams) escapassem. O Michael também pergunta se o Lincoln tem a certeza de que a Sara está morta. Após a conversa, Michael é contatado por Alexander Mahone (William Fichtner) e Whistler, que estão secretamente trabalhando com a segurança nacional para destruir a empresa. A chave para este plano é o cartão, codinome “Scylla”, que contém informações sobre todos os agentes e Operações da empresa, mas só pode ser descodificado a partir de uma instalação desconhecida. Whistler diz novamente que Sara ainda está viva quando Wyatt chega e os ataca, matando Whistler e recuperando a cópia original de Scylla. Para saber a verdade, Michael viaja para Chicago e contacta o amigo de Sara Bruce Bennett (Wilbur Fitzgerald) para descobrir se Sara ainda está viva, mas é pego pela polícia. Enquanto isso, Lincoln, Sofia e L. J. são atacados por um agente da empresa. Lincoln mata o assassino em uma luta, e é preso pela polícia panamenha. Mahone retorna para a casa de sua família apenas para descobrir que há uma cerca da polícia fora da casa de Pam. Temendo que algo possa ter acontecido com Pam e Cameron, ele rapidamente sai do carro e corre em direção à casa, mas o policial pará-lo e diz-lhe “que você não quer entrar lá”. Como ele ainda é procurado nos Estados Unidos, Mahone é imediatamente preso também.Michael e Lincoln estão reunidos sob custódia pelo agente Don Self (Michael Rapaport). Self é o agente de segurança nacional que estava trabalhando não só com Whistler, mas com Aldo Burrows (Anthony Denison), a fim de derrubar a empresa. Incapaz de confiar nas pessoas dentro do governo, Self faz com que Michael e Lincoln façam parte de uma operação não oficial e não oficial para recuperar Scylla da empresa, com sua liberdade garantida quando tudo acabar. Os irmãos recusam a oferta. Bruce paga sua fiança, e quando eles são liberados, ele reúne Michael com Sara, que tem se escondido da empresa em Chicago depois de ser torturado por Gretchen. Quando Wyatt ataca o grupo em seu esconderijo supostamente secreto, Michael, Lincoln e Sara decidem se juntar à equipe de Self, acreditando que eles só podem estar seguros quando a empresa é destruída. Também foi recrutado para a equipe Mahone, Bellick e Sucre-que foram capturados enquanto tentavam visitar a menina de Sucre.
In a subplot, T-Bag is making his way from Panama to the United States, looking for Michael in order to get his revenge. Ele tenta chegar a San Diego, seguindo direção escrita no livro de pássaros de Whistler (que, sem o conhecimento dele, contém informações sobre onde decodificar Scylla), mas seus motoristas roubam o dinheiro de T-Bag e abandonam-no no deserto com seu companheiro obeso.