även om det finns många behandlingsalternativ för lungcancer, är det fortfarande en notoriskt svår cancer att behandla om den inte fångas tidigt eftersom de flesta lungtumörer så småningom blir resistenta mot kemoterapi, en grundpelare behandling. För Lungcancermedvetenhetsmånaden har vi ny forskning som understryker potentialen för enkelcellstekniker för att avslöja drivrutiner för tumörprogression och behandlingsresistens. I detta arbete upptäckte forskare ett nytt, mycket plastcellstillstånd som de tror spelar en stor roll för att tumörer blir resistenta mot kemoterapi. Läs mer för att lära dig hur single cell transcriptome profilering och kromatin tillgänglighet kartläggning gör det möjligt för forskare att urskilja överraskande insikter tumörutveckling.
lungcancer är den främsta orsaken till cancerdöd för både män och kvinnor, vilket utgör cirka 25% av alla dödsfall från sjukdomen. Fler människor dör av lungcancer än av kolon -, bröst-och prostatacancer tillsammans varje år. Det finns två breda histologiska klassificeringar av lungcancer, småcellig lungcancer (SCLC) och icke-småcellig lungcancer (NSCLC). NSCLC och dess subtyper, adenokarcinom, skivepitelcancer och storcellscancer, står för cirka 85% av lungcancer. Patienter har en högre femårig överlevnad om de diagnostiseras tidigare, innan cancern har spridit sig utanför lungan till antingen närliggande strukturer eller mer avlägsna delar av kroppen.
även om det finns många typer av terapier för att behandla lungcancer baserat på scenen och i vissa fall, genotyp, kemoterapi är fortfarande standardbehandling för både NSCLC och SCLC. Vissa lungtumörer är emellertid väsentligen resistenta mot kemoterapi, och i nästan alla fall kommer även de som svarar först att utveckla resistens mot behandling—vilket i slutändan begränsar förmågan att effektivt behandla avancerade lungcancer (1).
cancertumörer av alla typer är kända för att vara heterogena, vilket innebär att de består av många olika celltyper och funktionella celltillstånd. Även om man tror att genetiska mutationer i tumörceller är den viktigaste drivkraften i Tumörprogression, hur tumörer utvecklas är inte särskilt väl förstått. Enkelcellstekniker gör det möjligt för forskare att ta en mer djupgående titt på tumör heterogenitet, utveckling under cancerprogression och behandlingssvar. Att förstå hur tumörer faktiskt utvecklar kemo-resistens kommer att gå långt mot att skapa effektivare terapier för avancerade cancerformer.
i en ny studie ledde forskare av Dr. Nemanja Despot Marjanovic vid Broad Institute of MIT och Harvard utnyttjade singelcellstekniker för att studera lungadenokarcinom (LUAD) i musmodeller (2). Med hjälp av ENKELCELLSRNA-sekvensering (scRNA-seq) profilerade teamet enkelcellstranskriptomer av mösslungtumörer vid olika stadier av cancerprogression, från pre-neoplastisk hyperplasi till adenokarcinom (de samlade 3 891 enkelcellstranskriptomer från 39 möss vid åtta distinkta stadier av LUAD-evolution). De bestämde att cellulär heterogenitet ökade med tiden, att dessa alltmer olika transkriptomer var reproducerbara och att de inte orsakades av genetisk mångfald (specifikt kopianummervariation). När de tittade djupare upptäckte de att de flesta transkriptompopulationerna hade egenskaper i tarm—och/eller gastrisk eller embryonal leverepitel-alla endodermala vävnader härledda från den embryonala primordiala tarmen. I huvudsak liknade dessa celler inte längre helt lungceller, vilket pekade på möjligheten att celler kan bli alternativa typer.
av de olika transkriptionspopulationerna som de avslöjade stod en ut: en mycket blandad population av olika celltyper, allt från trofoblaststamceller till kondroblaster och njurrörsepitel. De kallade detta ett ”high plasticity cell state” (HPC), och celler i detta tillstånd, tror de, kan bli många olika typer av celler. HPC: erna fungerar som ett övergångstillstånd som gör det möjligt för celler att anta nya fenotyper och bli kemobeständiga.
de använde sedan encellsanalys för transposasåtkomlig kromatinsekvensering (scATAC-seq) för att finna att vid signaturgenerna i HPC: erna ökade kromatintillgängligheten-och att detta förutspådde tumörer som blev metastatiska. I andra analyser drog de slutsatsen att HPC-celler från mus växte mer och snabbare och hade ökat kemoresistens än andra icke-HPC—tumörceller-och att de skiljer sig från både cancerstamceller och andra stamceller. Det är viktigt att kombinera scRNA – SEQ-profildata och Cancergenomet Atlas (TCGA) bulk RNA-seq-data, de bestämde att detta celltillstånd också finns i humana lungtumörer och är förknippat med dålig överlevnad. När de tittade djupare upptäckte de att detta tillstånd kunde användas för att förutsäga dåliga resultat över alla tumörtyper i TCGA, vilket tyder på att liknande celltillstånd med hög plasticitet kan existera i andra typer av humana tumörer.
pekar mot ett paradigmskifte vid behandling av avancerade tumörer
detta arbete positionerar HPC: erna som en viktig drivkraft för behandlingsresistens i lungcancer, vilket pekar på en möjlig ny typ av läkemedelsmål. Med tanke på att de flesta avancerade lungcancer så småningom blir kemo-resistenta, är nya läkemedelsmål viktiga för effektivare terapier. Eventuellt kan kombination av kemoterapi läkemedel med nya läkemedel som riktar sig mot detta mycket plastiska celltillstånd bättre förhindra resistens och tumörer återkommande efter behandling. Dessutom kommer singelcellstekniker att hjälpa forskare att ytterligare utforska och bestämma rollen för ett celltillstånd med hög plasticitet i andra tumörtyper, vilket ger oss en rikare förståelse för tumör heterogenitet och en bredare tillämpning av denna nya klass av cancerläkemedelsmål.
utforska våra resurser för att lära dig hur du kan få en flerdimensionell syn på cancer och dissekera interaktionerna mellan tumören och immunmiljöerna.