Abstrakt
läkemedelsinducerad aseptisk meningit är en sällsynt men utmanande diagnos, oftast rapporterad med icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel och antibiotika. Trimetoprim / sulfametoxazol är en sulfonamid som används allmänt i klinisk praxis för behandling och profylax av olika infektioner. Läkemedelsinducerad aseptisk meningit, när den ses med trimetoprim / sulfametoxazol, förekommer främst hos patienter med viss grad av immunkompromiss och ses mindre vanligt hos immunkompetenta individer. Patienten uppvisar ofta de klassiska symptomen på hjärnhinneinflammation. Tidig diagnos är viktig, eftersom antibiotikans upphörande leder till snabb klinisk förbättring. Trimetoprim / sulfametoxazol inducerad aseptisk meningit har underrapporterats till FDA/med-WATCH-programmet. Här rapporterar vi två fall av trimetoprim / sulfametoxazol: en immun Kompetent individ och immun äventyras individ, som båda presenteras med tecken på hjärnhinneinflammation och en negativ infektiös workup. Trimetoprim / sulfametoxazol är en ovanlig och mystisk biverkning på ett vanligt antibiotikum. Det bör övervägas vid differentialdiagnos av patienter som uppvisar akuta tecken och symtom på hjärnhinneinflammation, särskilt efter att smittsamma orsaker har uteslutits.
1. Inledning
meningit är ett inflammatoriskt tillstånd i hjärnhinnorna som vanligtvis orsakas av en virus-eller bakterieinfektion. Det är viktigt att differentiera etiologin av hjärnhinneinflammation till aseptisk och bakteriell på grund av skillnaderna i sjukdomens svårighetsgrad, behandlingsmetoder och prognostiska konsekvenser. Aseptisk meningit avser meningeal inflammation som inte orsakas av bakteriell infektion, vilket framgår av negativ bakteriell cerebrospinalvätska (CSF) – kultur. Läkemedel, virus och maligniteter är kända orsaker till aseptisk meningit. Läkemedelsinducerad aseptisk meningit (DIAM) är en ovanlig och mystisk biverkning mot vissa mediciner, oftast NSAID och antibiotika. Trimetoprim / sulfametoxazol (TMP-SMX) är en antibiotikakombination som används allmänt för profylax och behandling av infektioner. TMP-SMX har utmärkt vävnadspenetration i till exempel ben, prostata och centrala nervsystemet (CNS). Sällsynta men ibland dödliga reaktioner har inträffat vid användning av sulfonamider. Dessa reaktioner, bland många andra, inkluderar aseptisk meningit. DIAM som ses med TMP-SMX förekommer främst hos patienter med viss grad av immunkompromiss till följd av HIV/AIDS, organtransplantation, kollagenkärlsjukdom och malignitet. Detta är logiskt eftersom dessa individer är mycket mer benägna att kräva TMP-SMX för profylax eller behandling jämfört med unga immunkompetenta individer där DIAM från TMP-SMX sällan ses. Här rapporterar vi två fall av TMP-SMX-inducerad aseptisk meningit (TSIAM) hos immunkompromitterade respektive immunkompetenta värdar.
2. Fall 1
en 26-årig kvinna utan någon signifikant tidigare medicinsk historia presenterad för akutavdelningen (ED) med svår huvudvärk och feber i 2 dagar. Smärtan låg på toppen av huvudet och strålade ut till nacken. Vid examen var hon i svår nöd på grund av huvudvärk, var takykardiell och hade feber på 101,1 kcal F. hon hade nackstyvhet och Kernigs tecken var positivt. Resten av den fysiska undersökningen var normal. Laboratoriedata avslöjade ett antal vita blodkroppar (WBC) på 6000/cm3, hematokrit på 38,8% och normal blodkemi. Urin toxikologi screening och urinanalys och urinodling var negativa. En röntgen på bröstet var normal, elektrokardiogrammet visade sinus takykardi och en icke-kontrast datortomografi av huvudet var normalt. Hon genomgick en ländryggspunktur och startades på empirisk intravenös (IV) vankomycin, ceftriaxon och acyklovir för möjlig bakteriell meningit baserat på historia och undersökning. Analys av cerebrospinalvätska (CSF) visade glukos 51 mg/dL, protein 110 mg/dL, WBC 152/ukl, antal röda blodkroppar 2/ukl, monocyter 16% och polysegmenterade neutrofiler 28%. CSF gram stain visade inga polymorfonukleära celler (PMNs), få mononukleära celler och inga bakterier. CSF-kultur och Herpes simplexvirus polymeraskedjereaktion (PCR) var negativa. Infektionssjukdom (ID) samråd begärdes. Vid ytterligare förhör gav hon en historia av att använda TMP-SMX för en UTI före antagning. Efter att ha avslutat den tre dagar långa kursen av TMP-SMX hade hon utvecklat ryggsmärta följt av svår huvudvärk och feber. Med tanke på hennes kliniska presentation, brist på bevis för en infektiös etiologi på CSF-studier och det tidsmässiga förhållandet med TMP-SMX-användning, ställdes en diagnos av aseptisk meningit. IV-antibiotika stoppades per ID-rekommendationer och hennes symtom löstes helt med stödjande vård. Hon släpptes hem i stabilt skick efter tre dagar och rekommenderades att undvika TMP-SMX i framtiden.
3. Fall 2
en 48-årig man med en 20-årig historia av HIV-infektion presenteras för vår ED med huvudvärk och nackstivhet i fem dagar. Patienten rapporterade också feber, fotofobi, diffusa myalgi och artralgi. Han förnekade synförändringar, ataxi, afasi, hosta, diarre, sjuka kontakter och senaste resor. Patienten hade återupptagits med en antiretroviral behandling (etravirin 200 mg två gånger dagligen, Raltegravir 400 mg två gånger dagligen, Ritonavir 100 mg två gånger dagligen och Darunavir 600 mg två gånger dagligen) fyra veckor tidigare efter ett års uppehåll. Profylaktisk TMP-SMX dubbel styrka (800 mg/160 mg) en flik dagligen och azitromycin 12 000 mg varje vecka hade också initierats vid den tiden. Hans senaste HIV-1-virusbelastning var 80 000 kopior/mL och CD4-cellantalet var 58/ubicl. Vid presentationen var patienten i allvarlig nöd på grund av huvudvärk och fotofobi. Temperaturen vid införsel var 100,1 f f med en hjärtfrekvens på 90 / min. Vid fysisk undersökning hade patienten nuchal styvhet tillsammans med positiva Kernigs och Brudzinskis tecken. Resten av den fysiska undersökningen var unremarkable.
CSF-analys visade WBC på 11 / occyl, med lymfocyter 49%, monocyter 28% och PMNs 16%. Glukos var 60 mg/dL, protein var 79 mg / dL och gramfläck var negativ. CT-skanning och MR i hjärnan var normala. Kryptokockantigen i CSF, Toxoplasma PCR i CSF och IgM/IgG i blod, CMV NAAT i CSF och blod, förlängd respiratorisk viral panel NAAT via nasal swab (bestående av influensa A och influensa B, parainfluensa 1-3, RSV, humant Metapneumovirus, Rhinovirus och Adenovirus), JC-virus PCR i CSF och Enterovirus NAAT i CSF gjordes för att utesluta andra infektioner hos denna immunkompromitterade patient och återvände negativ. Alla andra laboratoriestudier var negativa, inklusive blodkulturer. Patienten startades empiriskt på IV acyklovir, ceftriaxon och vankomycin i ED men byttes från ceftriaxon till cefepim enligt ID-rekommendation. Han krävde också flera doser intravenös hydromorfon för huvudvärk. Vid dag tre av sjukhusvistelsen hade IV acyklovir, cefepime och vankomycin avbrutits. Baserat på klinisk presentation och laboratorieresultat som talade mot bakteriell meningit ställdes en diagnos av aseptisk meningit. Eftersom det inte fanns några bevis för en smittsam orsak, stoppades TMP-SMX på dag fyra av sjukhusvistelse med tanke på oro för en eventuell DIAM och det senaste tillskottet av TMP-SMX av hans HIV-leverantör.
patienten rapporterade förbättring av fotofobi, huvudvärk och nackstivhet dagen efter. Han släpptes på dag fem av sjukhusvistelsen. Vid uppföljning en vecka efter urladdning rapporterade patienten fullständig upplösning av symtomen.
4. Diskussion
de två patienterna som presenterades här var på TMP-SMX för behandling av UTI respektive PCP-profylax. TMP-SMX-inducerad aseptisk meningit är en sällsynt men viktig och ofta utmanande diagnos.
TMP-SMX-kombinationen godkändes av US Food and Drug Administration 1973. Det godkändes som en fast läkemedelskombination med tanke på den synergistiska effekten av 2-läkemedlen som producerar Sekventiell blockad av mikrobiellt dihydrofolatreduktas. Varje läkemedel distribueras i stor utsträckning i kroppen och kan detekteras i de flesta vävnader inklusive CSF. Serumhalveringstiden för TMP är 8-10 timmar och SMX är 10 timmar . TMP-SMX används ofta i klinisk praxis på grund av dess låga kostnad och effektivitet vid behandling av vanliga infektioner som UTI, resenärens diarre och meticillinresistenta Staphylococcus aureus hud-och mjukvävnadsinfektioner. Användning av detta antibiotikum för behandling och profylax av Pneumocystis jiroveci lunginflammation (PJP) har ökat med ökningen av HIV-infektion. Det har den ytterligare fördelen att ge skydd mot Toxoplasma gondii-infektion och reaktivering, bakteriell lunginflammation, UTI och Nocardia, Legionella och Listeriainfektioner. Oftast rapporterade biverkningar från TMP-SMX är gastrointestinala störningar och hudutslag .
det första dokumenterade fallet av DIAM rapporterades av Widener och Littman 1978 i en ung dam med systemisk lupus på ibuprofenbehandling . Kremer et al. 1983 rapporterade ett fall av DIAM hos en tidigare frisk kvinna som utvecklade huvudvärk, nacksmärta, illamående och kräkningar 3 timmar efter att ha tagit sin första dos av TMP-SMX . De vanligaste klasserna av läkemedel som är involverade i DIAM inkluderar NSAID, antibiotika (med TMP-SMX, de mest rapporterade), antiepileptika och immunsuppressiva/immunmodulerande medel (Tabell 1). Smilack granskade fyrtio rapporterade fall av TSIAM och fann en övervägande av kvinnliga patienter och patienter med autoimmun sjukdom. Sex av fyrtio fall var på TMP-SMX för PJP-profylax .
|
||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
| Adapted from Morís and Garcia-Monco 2014 . | ||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||
den frekventa användningen av profylaktisk TMP-SMX hos HIV-infekterade patienter ökar sannolikheten för TSIAM i denna population . Denna kliniska diagnos bör ingå i listan över diagnostiska möjligheter som beaktas hos personer som är infekterade med HIV som uppvisar symtom på hjärnhinneinflammation. Meningit på grund av Cryptococcus, coccidioidomycosis, histoplasmos eller annan svampinfektion representerar en AIDS-definierande händelse och uppträder vanligtvis med mycket låga CD4-tal . Patienten som diskuterades här hade ett CD4-tal på 58 / auxyl, vilket gjorde en svampetiologi som de som anges ovan möjlig men alla infektiösa etiologier uteslöts under hans upparbetning före slutsatsen att han hade TSIAM.
TSIAM har rapporterats väl i litteraturen med över 33 fallrapporter och 41 dokumenterade patienter . Förekomsten och patogena mekanismen för denna sjukdom är emellertid fortfarande osäker. Förekomsten förblir okänd eftersom de flesta fall inte rapporteras och många förblir okända . Det verkar inte vara dos eller tidsrelaterat. Reaktionsmekanismen passar inte in i den typiska Gell-och Coombs-klassificeringen, även om den sannolikt representerar en immunmedierad överkänslighetsreaktion. Det har observerats att kortare intervall mellan intag och symtomdebut uppträder vid upprepade exponeringar som stöder en allergisk mekanism . Ett IgE-medierat svar är mindre troligt i frånvaro av typiskt fynd av urtikaria, angioödem eller bronkospasm och på grund av bristen på ett omedelbart svar . Möjliga mekanismer inkluderar därför en icke-omedelbar överkänslighetsreaktion, direkt läkemedelstoxicitet och immunkomplexavsättning . Antonen et al. föreslog IL-6 som en möjlig medlare.
symtom på DIAM inkluderar vanligtvis mild huvudvärk, låggradig feber, fotofobi och nackstivhet, även om hemodynamisk kompromiss och andningssvikt som kräver intubation och tillträde till intensivvården har rapporterats . De beskrivna symtomen kan förekomma hos patienter som är sjuka med TMP-SMX såväl som hos tidigare användare. Dessa symtom kan uppstå timmar till veckor efter administrering av läkemedlet. CSF-analys som tyder på TMP-SMX-inducerad meningit inkluderar en neutrofil pleocytos och mildt förhöjt protein tillsammans med normal glukos och negativ gramfläck. Avbildning av hjärnan är normalt i de flesta fall rapporter . Patienterna förbättras vanligtvis inom 2-3 dagar efter att antibiotikumet stoppats, vilket motsvarar mellan 5 och 7 halveringstider för läkemedlet, vid vilken tidpunkt 95 till 99% av läkemedlet har eliminerats. Behandlingen består av att dra tillbaka medicinen och stödjande vård. Eftersom symtomen och laboratorieresultaten inte kan skiljas från delvis behandlad bakteriell meningit, behandlas de flesta patienter med symtom på hjärnhinneinflammation med intravenösa antibiotika av en annan klass och antivirala medel i väntan på bakteriella och virala studieresultat. Fullständig upplösning av symtom utan återfall efter att ha stoppat antibiotika utesluter delvis behandlad meningit .
läkemedelsinducerad aseptisk meningit är därför en diagnos av uteslutning, gjord efter att smittsamma orsaker har uteslutits. Ett tidsmässigt samband mellan användningen av läkemedlet och efterföljande början av meningealsymtom, negativ CSF-kultur och upplösning av symtom efter drogabstinens är nycklarna till diagnos. Det är viktigt att notera att symtom kan ta dagar att utvecklas efter den första exponeringen för läkemedlet. Faktum är att vissa patienter initialt tolererar det kränkande läkemedlet utan komplikationer. Upprepade exponeringar för läkemedlet kommer emellertid alltid att visa en snabbare symtomdebut, vanligtvis inom några timmar. Således kan en definitiv diagnos ställas, om nödvändigt, med en läkemedelsförsök i en kontrollerad miljö .
erkännande och diagnos av TMP-SMX-inducerad meningit är viktigt, eftersom det kan behandlas genom att läkemedlet dras tillbaka och återfall förhindras således. Resultatet är generellt bra, vanligtvis utan långsiktiga följder. Återhämtningen är klar för det mesta inom 3 till 11 dagar, även vid de allvarligaste symtomen .
5. Slutsats
det bör finnas ett högt index för misstanke om DIAM hos alla patienter som uppvisar symtom på hjärnhinneinflammation och negativ CSF-kultur. En noggrann medicinhistoria inklusive det tidsmässiga förhållandet mellan droganvändning och symtomdebut måste erhållas. Neutrofil pleocytos och negativa kulturer är väsentliga för diagnosen. Symtomen försvinner vanligtvis snabbt när det kränkande medlet har tagits bort. Ytterligare forskning behövs för att identifiera mekanismen för TSIAM och för att identifiera faktorer som ökar risken för reaktionen.
konkurrerande intressen
författarna förklarar att de inte har några konkurrerande intressen.