hepatit B-vaccination av nyfödda spädbarn på landsbygden Kina: utvärdering av en bybaserad, out-of-cold-chain leveransstrategi

Lixia Wang a, Junhua Li b, Haiping Chen c, Fangjun Li b, Gregory l Armstrong d, Carib Nelson e, Wenyuan Ze c, Craig n Shapiro d

introduktion

globalt orsakar kronisk cirros och levercancer orsakad av infektion med hepatit B-virus (HBV) 600 000 dödsfall årligen.1 Perinatal överföring (från mor till spädbarn vid födseln) är en viktig överföringsväg för HBV i områden som Asien, där ihållande infektioner är mycket endemiska (prevalens av hepatit B-ytantigen , > 8%) och prevalensen av hepatit B-antigen (HBeAg, en serologisk markör som korrelerar med en ökad risk för överföring) är hög bland kroniskt infekterade mödrar.1-3 Vaccination mot HBV är cirka 90% effektiv för att förhindra perinatal överföring när den första dosen (”födelsedos”) av vaccinet ges inom 24 timmar efter födseln.2 WHO rekommenderar denna praxis i länder med betydande perinatal överföring.2

att ge hepatit B-vaccin (HepB) inom 24 timmar efter födseln till spädbarn födda i avlägsna områden, särskilt till de som är födda hemma, kan vara svårt logistiskt på grund av bristen på kylkedjeinfrastruktur. Även om Kina rekommenderar att den första dosen av HepB-vaccin ges vid födseln, följt av den andra och tredje dosen vid 1 och 6 månaders ålder, är den tidiga administreringen (inom 24 timmar efter födseln) av födelsedosen låg. Resultat från en rikstäckande undersökning som genomfördes 1999 visade att bland barn som hade fått en första dos HepB-vaccin fick endast 39% det inom 24 timmar efter födseln.4 bland barn födda hemma – som representerar minst 17% av födelsekohorten, eller 2, 3 miljoner barn årligen-var snabb administrering bland dem som hade fått en första dos ännu lägre (17%).4,5 en nationell serologisk undersökning 2002 visade att HbsAg-prevalensen var 5% bland barn totalt och var särskilt hög bland barn på landsbygden (8%).6

som en strategi för att förbättra täckningen av HepB – vaccinens födelsedos rekommenderar WHO användning av vaccinflaskmonitorer (VVMs)-värmekänsliga etiketter som ändrar färg med kumulativ exponering för överdriven värme – i kombination med korrekt utbildning av vaccinleverantörer; HepB-vaccin kan lagras utan kylning när de är märkta med VVMs.7,8 HepB-vaccin bibehåller sin styrka i 1-3 månader vid temperaturer upp till 37 C-C och kan förvaras säkert utanför kylkedjan i tropiska klimat.9-12 Indonesien har framgångsrikt infört en out-of-cold-chain-strategi för leverans av HepB-vaccinfödelsedosen rikstäckande, som lagrar vaccin i hemmen hos bybarnmorskor för att göra vaccinet lättare tillgängligt för hemfödda.12 Även om strategin är mycket lovande har avvikelsen från vanliga kylkedjemetoder och oro för logistiken för hembaserad immunisering begränsat introduktionen i andra länder.13

vår studie undersökte genomförbarheten och effektiviteten hos en bybaserad, Out-of-cold-chain-strategi för att förbättra snabb administrering av HepB-vaccinfödelsedosen på landsbygden i Hunan-provinsen, Kina. Vi undersökte vidare användningen av en förfylld injektionsanordning (Uniject) för att administrera HepB-vaccin i byar utanför kylkedjan.

metoder

HepB-vaccin

det rekombinanta HepB-vaccinet som användes i studien producerades av Beijing Tiantan Biological Products, Peking, och levererades antingen i endosampuller eller i Uniject-enheter, som båda fylldes i Kina. Allt vaccin försågs med Vvm fäst antingen på ampullen eller på Uniject-förpackningen. Studiedesignen gjorde det möjligt att hålla vacciner utanför kylkedjan tills VVM indikerade att de skulle kasseras, men under högst 1 månad.

Injektionsenheter

i studieområdena användes antingen Auto-disable sprutor eller Uniject-enheter för att administrera vaccin. Uniject är en förfylld engångsinjektionsenhet utvecklad av programmet för lämplig teknik inom hälsa (PATH) och licensierad till Becton & Dickinson för kommersiell produktion och distribution. Enheten är kompakt, fristående och icke-återanvändbar, innefattande en injektionsnål fäst vid en liten plastblister förfylld med en enda dos vaccin.

studieplatser och datum

studien genomfördes i Hunan-provinsen mellan September 2003 och September 2004. Inom provinsen valdes tre län – Sangzhi, Longshan och Fenghuang – baserat på höga proportioner (40-60%) av förlossningar utanför sjukhuset. I alla tre länen, som i resten av Kina, rekommenderas HepB-vaccination för alla barn från födseln. Inom de tre länen valdes alla townships som ligger minst 20 km från länets huvudstad (81 av 116 townships i länet) för att delta i studien. De deltagande församlingarna inkluderade 957 byar, med en total befolkning på cirka 800 000.

studiedeltagare

under studieperioden föddes 6988 spädbarn i de tre studiegrupperna. I baslinjetäckningsundersökningen fanns det 1202 spädbarn, med 42,4% födda hemma. I uppföljningsundersökningen fanns det också 1202 spädbarn, 38,5% födda hemma. I den serologiska undersökningen fanns 606 spädbarn.

studieprocedurer

landsbygdens townships (de som ligger mer än 20 km från länets huvudstad) i de deltagande länen delades slumpmässigt in i tre grupper:Grupp 1 (ampull inuti kylkedjan): HepB-vaccin som användes tillhandahölls i ampuller, lagrades i kylkedjan och administrerades med hjälp av auto-inaktivera sprutor till spädbarn på township sjukhus. HepB-vaccinationspraxis i dessa townships skilde sig från förstudiepraxis endast genom att det fanns ytterligare medvetenhet om vikten av vaccination. Föräldrar till barn födda utanför sjukhuset uppmanades av byläkare att ta med sina barn till sjukhuset så snart efter födseln som möjligt för den första dosen HepB-vaccin; Grupp 2 (ampull utanför kylkedjan): HepB-vaccin tillhandahölls i ampuller, förvarades ur kylkedjan i byar och administrerades med hjälp av automatiska inaktiveringssprutor av bybaserade hälsoarbetare till spädbarn i sina hem; Grupp 3 (HepB-Uniject utanför kylkedjan): HepB-vaccin tillhandahölls i Uniject-enheter, lagras ur kylkedjan i byar och administreras av bybaserade hälsoarbetare till spädbarn i deras homes.In grupper 2 och 3, spädbarn födda på sjukhuset fick födelsedosen på sjukhuset med vaccin lagrat i kylkedjan, och spädbarn födda hemma fick vaccin lagrat utanför kylkedjan vid omgivningstemperatur hos leverantörens hem eller klinik i en låda skyddad från direkt solljus, frysning, extrema värmekällor och manipulering. I alla grupper lagrades och levererades den andra och tredje dosen av HepB-vaccin enligt grupptilldelning, dvs inuti kylkedjan (Grupp 1) eller utanför kylkedjan (Grupp 2 och 3).

öka medvetenheten

i början av studien träffade utredare folkhälsopersonal på alla nivåer, inklusive vårdpersonal, byläkare och barnmorskor. Dessutom informerades invånarna i alla tre länen om studien på olika sätt, inklusive public service-meddelanden i tryckta och sändningsmedier. Informationen inkluderade en förklaring av vikten av HepB-immunisering och av födelsedosen.

temperaturövervakning

i varje studiegrupp inom varje län valdes en immuniseringsklinik slumpmässigt för att övervaka vaccintemperaturen. Gemini TinyTalk Dataloggare, som är elektroniska temperaturdata-inspelare, lagrades med studievaccinerna för att övervaka lagringstemperaturer.

utvärdering av påverkan

två undersökningar genomfördes, en före studienimplementering (”baseline coverage survey”) och en efter (”follow-up coverage survey”), för att utvärdera effekterna av interventionerna vid snabb administrering av födelsedosen av HB-vaccin. För båda undersökningarna användes en modifiering av WHO: s immuniseringsklusterundersökning.14 i var och en av de tre studiegrupperna valdes 40 byar (kluster) slumpmässigt med Sannolikhet proportionell mot storleken. Vid varje utvald by startade undersökningsgruppen i byns centrum och fortsatte i en slumpmässigt vald riktning tills den hade identifierat och intervjuat föräldrarna till minst 10 barn i åldern 9-20 månader för baslinjeundersökningen och i åldern 1-11 månader för uppföljningsundersökningen (som fokuserade på födelse dos och genomfördes omedelbart efter interventionen). Intervjuare frågade om mottagande av immuniseringar och orsaker till eventuell försening med att ta emot födelsedosen av HepB-vaccin. Intervjuare granskade också immuniseringskort som hålls av föräldrar och immuniseringsregister på kontoren för by-och township-hälsoarbetare.

utvärdering av immunologiskt svar

i en separat undersökning för att jämföra antikroppssvar mot vaccinet (den serologiska undersökningen) valdes cirka 200 barn från varje grupp (12, 8%, 11, 4% och 10, 7% av det totala antalet barn som vaccinerats under studien i Grupp 1, 2 respektive 3) slumpmässigt i slutet av studien för att ge blodprover. Behörigheten var begränsad till barn i åldern 7-11 månader som hade fått alla tre doserna av HB-vaccinet inklusive en födelsedos (definierad som en dos administrerad inom 24 timmar efter födseln) och som hade fått den sista dosen minst en månad före undersökningen.

alla serumprover testades med radioimmunoassay (tillhandahålls av bei Fang Biological Technical Institute, Peking) vid National Vaccine and Serum Institute (NVSI) för HBsAg, antikropp mot HBsAg (anti-HBs) och antikropp mot HBV-kärnantigen (anti-HBc). För prover med odetekterbara titrar, ett värde av 2.0 mIU / ml (den nedre detektionsgränsen för analysen) tilldelades vid beräkning av den geometriska medeltitern. Anti-HBs-titrarna uppskattades genom seriell utspädning.

statistiska metoder

för alla analyser definierades tidigt mottagande av födelsedosen som mottagande av den första dosen HB-vaccin inom 24 timmar efter födseln. Baslinjen och uppföljningsundersökningarna analyserades med CSAMPLE (US Centers for Disease Control and Prevention) och SUDAAN (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA), som tar hänsyn till den grupperade provtagningen som används i dessa undersökningar. Proportioner jämfördes med chi-squared-testet som implementerat i SUDAAN. Alla andra analyser utfördes med SAS (RTI International, Research Triangle Park, North Carolina, USA). Baslinjen och uppföljningsundersökningarna drevs för att sannolikt upptäcka en förbättring av 15% i födelse – dostäckningen om täckningen var 75% i gruppen utan intervention, förutsatt att en designeffekt av 1.5. Den serologiska undersökningen drevs för att upptäcka en minskning med 10% i seroprotektionsfrekvensen om baslinjen var 95%.

Studieövervakning och etisk granskning

studien genomfördes av NVSI och Hunan Provincial Center for Disease Control and Prevention med finansiering från PATH och tekniskt stöd från PATH och Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Etikprövningsnämnderna vid NVSI, PATH och CDC granskade och godkände protokollet före studiens början. Alla familjer till de inkluderade spädbarnen gav skriftligt informerat samtycke till att delta i studien.

resultat

snabb administrering av födelsedos

täckningen av födelsedosen av HepB-vaccin administrerat i tid ökade i alla tre grupperna: från 8, 0% till 57, 9% i Grupp 1 (ampull inuti kylkedjan), från 11, 3% till 67, 8% i Grupp 2 (ampull utanför kylkedjan) och från 6, 8% till 77, 3% i Grupp 3 (HepB-Uniject utanför kylkedjan) med p p = 0,043 för Grupp 1 jämfört med Grupp 2, P = 0,042 för Grupp 2 jämfört med grupp 3, p

bland spädbarn födda på sjukhus ökade vaccindäckningen från 13,4% (95% konfidensintervall, ci, 10,4–16.4%) till 81,9% (95% ki, 78,3–85,5%; Fig. 1). Födelsedostäckningen var högre i Grupp 3 (87,6%; 95% ki, 82,0–93,2%) än i Grupp 1 (77,9%; 95% ki, 71,4–84,3%) men Grupp 2 (80,3%; 95% ki, 74,9–85,7%) skilde sig inte signifikant från de andra två grupperna (Fig. 1).

Fig. 1. Andelen barn som fick den första dosen av hepatit B-vaccin inom 24 timmar efter födseln hemma eller på sjukhus, per studiegrupp, Hunan, Kina

bland spädbarn födda hemma, födelse-dos täckning ökade också i alla tre grupperna, särskilt i out-of-cold-chain grupper. Födelsedostäckningen var högre i Grupp 2 (51,8%; 95% ki, 40,9-62,7%) och Grupp 3 (66,7%; 95% ki, 56,9-76,5%) än i Grupp 1 (25,2%; 95% ki, 14,6-35,7%; P

för spädbarn födda hemma bland alla grupper var födelsedostäckningen högre för de som vaccinerades hemma än de som togs av föräldrar till township sjukhus för vaccination (73,5% mot 32,8%; P

ett urval av föräldrar frågades varför deras barn inte hade vaccinerats inom 24 timmar efter födseln. Före studien sa 78% av föräldrarna att huvudorsaken var att de inte hade informerats av en vårdgivare om vikten av att få HepB-vaccin inom 24 timmar efter födseln. Efter studien minskade andelen som gav detta svar till 41% (Tabell 2). För barn födda hemma var den näst vanligaste orsaken” bostad för långt från immuniseringsklinikerna ” (11% före studien och 19% efter studien).

• Tabell 1. Förbättringar i snabb leverans av hepatit B-vaccinet vid födseln, per studiegrupp, Hunan, Kina
  html, 4kb
• Tabell 2. Orsaker från föräldrar till sen administrering av hepatit B-vaccin vid födseln till barn födda hemma eller på sjukhus, Hunan, Kina
  html, 4KB

resultat av den serologiska undersökningen

av de 606 barnen i den serologiska undersökningen, som alla hade fått tre doser HepB-vaccin inklusive en födelsedos, hade 580 (96%) detekterbara nivåer av anti-HBs och 89% hade nivåer av 10 mIE/ml (”skyddsnivåer”). Det fanns inga signifikanta skillnader mellan grupper i andelen spädbarn med seroprotektiva nivåer (Grupp 1, 89%; Grupp 2, 91%; grupp 3, 89%) eller i de geometriska medeltitrarna för anti-HBs (Grupp 1, 95, 5 mIU/ml; Grupp 2, 93, 3 mIU/ml; grupp 3, 102, 3 mIU/ml). Av alla barn i den serologiska undersökningen var 5 (0,8%) HBsAg-positiva och anti-HBc-positiva (Grupp 1, 0,5%; Grupp 2, 0,5%; grupp 3, 1,5%; P = 0,43 för skillnader mellan grupper).

övervakning av vaccinlagring och biverkningar

två av de tre township-kylskåp som övervakades på Grupp 1-platserna visade temperaturer på mindre än 0 kg C. I ett kylskåp var temperaturen mindre än 0 kg C i cirka 4 månader. När vaccinet i kåkstäderna i grupperna 2 och 3 lämnade sjukhuset exponerades det för temperaturer från 2 till 30 kg C, med en genomsnittlig Lagringstemperatur utanför kylkedjan på 16 kg C. av 15 000 doser fördelade utanför kylkedjan måste 50 doser från olika byar i grupperna 2 och 3 kasseras på grund av VVM-färgförändringar som tyder på överdriven värmeexponering.

allvarliga biverkningar efter administrering av HepB-vaccin övervakades med Kinas rutinmässiga passiva övervakningssystem; inga rapporterades under studien.

diskussion

den höga risken för överföring av HBV från en infekterad mamma till sitt nyfödda barn och de allvarliga långsiktiga konsekvenserna av perinatal HBV-infektion (t.ex. cirros eller levercancer) gör förebyggande av överföring genom immunisering vid födseln särskilt viktigt.15 i avlägsna områden i Kina och andra länder där många barn föds hemma har det varit svårt att få HepB-vaccin i tid (inom 24 timmar) med rutinmetoder för immuniseringsleverans. Denna studie visade att snabb administrering av den första dosen HepB-vaccin till nyfödda kan förbättras avsevärt genom insatser för allmänhetens medvetenhet och leverantörsutbildning och, särskilt för spädbarn födda hemma, genom lagring av vaccin i byar utanför kylkedjan och administrering av vaccin av byhälsoarbetare.

att utöka rollen för befintliga bybaserade hälsoarbetare är ett effektivt sätt att förbättra tillgången till immunisering för svåråtkomliga populationer. Medan trenden i Kina har varit att uppmuntra födslar och HepB-födelse-dosimmunisering på sjukhus, validerade denna studie en alternativ strategi för områden där det inte är möjligt för kvinnor att föda på sjukhus. För spädbarn födda hemma resulterade hembaserad immunisering av byhälsoarbetare i väsentligt högre hastigheter för snabb administrering av den första HepB-vaccindosen jämfört med immunisering vid township sjukhus. Att lagra vaccinet ur kylkedjan i byns hälsoarbetares hem eller kliniker är ett enkelt och genomförbart tillvägagångssätt för att möjliggöra bybaserad immunisering i områden där kylning inte är tillförlitlig. Dessutom, enligt lokal sed i vissa minoritetsområden, kan nyfödda barn inte tas ut ur hemmet under den första månaden efter födseln. At-home immunisering är det enda sättet att leverera den första HepB-vaccindosen i tid bland dessa populationer. Denna studie bekräftade resultaten från andra studier i Vietnam, Indonesien och Kina som har visat att HepB-vaccin är stabilt när det används utanför kylkedjan.7,8,16

de vanligaste problemen med att ta vacciner ur kylkedjan och sjukhusinfrastrukturen – temperaturexponering och injektionssäkerhet – visade sig inte vara problem i denna studie. Faktum är att resultaten av temperaturövervakning visar att lagring av vaccin i kylkedjan kan vara problematisk om vaccinet, som observerats här, utsätts för frysning i kylkedjor. Även om HepB-vaccinet är relativt värmetolerant, dissocierar det från dess adjuvans och kan förlora immunogenicitet om det är fryst.17 flera studier i andra länder har visat att vacciner ofta utsätts för frysningstemperaturer i kylkedjan.18-20 att ta ut vaccinet ur kylkedjan kan potentiellt minska risken för vaccinskador orsakade av oavsiktlig frysning. Men i kalla klimat måste vacciner som lagras ur kylkedjan skyddas mot frysning under vintermånaderna, och en upprepad studie i ett kallt klimat kan vara motiverat för att utvärdera riskerna med vaccinfrysning utanför kylkedjan.

även bland spädbarn födda i områden där vaccin inte lagrades utanför kylkedjan (Grupp 1) ökade snabb administrering av HepB-vaccin väsentligt för spädbarn födda hemma och för de som är födda på sjukhus, trots frånvaron av andra ingrepp än att öka medvetenheten genom leverantörsutbildning och övervakning. Detta resultat understryker vikten av kontinuerlig övervakning och programstöd för att optimera resultaten av nya program som införandet av HepB-vaccinens födelsedos. Uppföljningsundersökningen avslöjade att vissa hälsoarbetare var ovilliga att ge vaccinfödelsedosen till spädbarn som upplevdes vara sjuka, svaga eller med låg födelsevikt, vilket ytterligare understryker behovet av övervakning av sjukhuspersonal för att säkerställa att alla spädbarn födda på sjukhus får HepB-vaccinfödelsedosen i tid.

denna bybaserade, Out-of-cold-chain-strategi är relevant för den globala minskningen av HBV-infektion, eftersom WHO uppskattar att mer än 50% av världens barn föds hemma.1 Denna strategi kan tillämpas i många länder där hälsoarbetare bor bland befolkningar som inte är tillgängliga av det formella hälsosystemet. Det kan vara fördelaktigt inte bara i geografiskt isolerade områden utan också i stadsområden där kulturella skillnader hindrar tillgången till klinikbaserade immuniseringar. ■

• st Goldstein, FJ Zhou, SC Hadler, BP Bell, EE Mast, HS Margolis. En matematisk modell för att uppskatta Global hepatit B-sjukdomsbörda och vaccinationspåverkan. Int J Epidemiol 2005; 34: 1329-39.
• WHO: s ställning på hepatit B-vaccin. Wkly Epidemiol Rec 2004; 79: 255-63.
• Världshälsoorganisationen Institutionen för vacciner och biologiska ämnen. Introduktion av hepatit B-vaccin i immuniseringstjänster för barn (WHO / V& B/01 / 31). Geneve: vem; 2001.
• Zhu X, Zhang X, Wang L, Shapiro CN, Wang KY. Status för hepatit B-vaccination i Kina: resultat från 1999 års nationella Täckningsstudie. I: Margolis HS, Alter MJ, Liang TJ, Dienstag JL, Red. Viral hepatit och leversjukdom. Atlanta: Internationell Medicinsk Press; 2002: 254-257.
• Kina Hälsostatistik Årsbok. Peking: Kina Union Medical University Press; 2005: 194.
• Yuansheng Chen. 2002 Nationell Näringsundersökning. Peking: kinesiskt Centrum för sjukdomskontroll; 2006.
• Världshälsoorganisationen Institutionen för vacciner och biologiska ämnen. Komma igång med vaccinflaskmonitorer (WHO/V&B/02.35). Geneve: vem; 2002.
• DB Hipgrave, JE Maynard, BA Biggs. Förbättrad födelse dos täckning av hepatit B-vaccin. Bull World Health Organ 2006; 84: 65-71.
• Galazka a, Milstien J, Zaffran M. termostabilitet av vacciner (WHO/GPV98.07). Geneve: vem; 1998.
• BF Otto, IM Suarnawa, t Stewart, C Nelson, TA Ruff, en Widjaya, et al., et al. Immunisering vid födseln mot hepatit B med hjälp av en ny förfylld immuniseringsanordning som lagras utanför kylkedjan. Vaccin 1999; 18: 498-502.
• DB Hipgrave, TN Tran, VM Huong, DT Dat, NT Nga, ht lång, et al., et al. Immunogenicitet av ett lokalt producerat hepatit B-vaccin med födelsedosen lagrad utanför kylkedjan på landsbygden Vietnam. Är J Trop Med Hyg 2006; 74: 255-60.
• en Sutanto, IM Suarnawa, cm Nelson, t Stewart, TI Soewarso. Hemleverans av värmestabila vacciner i Indonesien: uppsökande immunisering med en förfylld injektionsanordning för engångsbruk. Bull Världshälsoorgan 1999; 77: 119-26.
• Letarte C, Mallins P. mötesprotokoll, TechNet-möte, 23-25 mars 2004, Antalya, Turkiet. Geneve: WHO TechNet sekretariat; 2004.
• RH Henderson, t Sundaresan. Klusterprovtagning för att bedöma immuniseringstäckning: en genomgång av erfarenhet med en förenklad provtagningsmetod. Bull Världshälsoorgan 1982; 60: 253-60.
• SA Marion, m Tomm Pastore, DW Pi, RG Mathias. Långvarig uppföljning av hepatit B-vaccin hos spädbarn till bärarmödrar. Am J Epidemiol 1994; 140: 734-46.
• leverans av hepatit B-vaccin utanför kylkedjan: Long an County, Kina. Exempel. Globala perspektiv på hepatit. 1991; 2: 3-4.
• D Diminsky, N Moav, M Gorecki, Y Barenholz. Fysisk, kemisk och immunologisk stabilitet hos CHO-härledda hepatit B-ytantigen (HBsAg) partiklar. Vaccin 1999; 18: 3-17.
• cm Nelson, h Wibisono, h Purwanto, jag Mansyur, V Moniaga, en Widjaya, et al., et al. Hepatit B-vaccinfrysning i den indonesiska kylkedjan: bevis och lösningar. Bull World Health Organ 2004; 82: 99-105.
• K Hanjeet, MS lut, m Sinniah, en Schnur. Utvärdering av kylkedjeövervakning i Kelantan, Malaysia. Bull Världshälsoorgan 1996; 74: 391-7.
• NC Miller, MF Harris. Är immuniseringsprogram för barn i Australien i fara? Undersökning av kylkedjan I Norra Territoriet. Bull Världshälsoorgan 1994; 72: 401-8.

anslutningar

• Program för lämplig teknik inom hälsa, Beijing Office, Kina. Nuvarande adress: miljö, vetenskap, teknik och hälsa, USA: s ambassad, 3 Xiu Shui Bei Jie, Jian Guo Men Wai, Chao Yang District, Peking 100600, Kina.
• Hunan Center för sjukdomskontroll och förebyggande, Hunan, Kina.
• National Vaccine and Serum Institute, Peking, Kina.
• avdelningen för Viral hepatit, National Center for Infectious Diseases, Centers for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA.
• Program för lämplig teknik inom hälsa, Seattle, Washington, USA.