efter att ha dykt upp i flera pjäser flyttade Tierney till Los Angeles, Kalifornien 1987 där hennes stora paus var en roll i Disneys TV-film studentutbyte. Tierneys första huvudroll i en film var i en lågbudget oberoende film som heter Dead Women in Lingerie, som sköts på 24 dagar. Trots att ha fått en DVD-release 2005 har filmen ännu inte fått en teaterrelease.
Tierney hade ett antal små roller i film och TV och en co-starring roll i 704 Hauser, en kortlivad 1994 spin-off av alla i familjen, men fick först regelbunden nationell exponering med sin ledande roll i sitcom NewsRadio från 1995 till 1999. Medan hon var en del av NewsRadio-rollen spelade hon också i flera framgångsrika filmer från slutet av 1990-talet och början av 2000-talet som Primal Fear, Liar Liar, Primary Colors, naturens krafter och Välkommen till Mooseport.
efter att NewsRadio avbröts beslutade Tierney att inte spela i en annan sitcom:
höna NewsRadio blev avbruten,… Jag tänkte, Det kommer nog inte att bli något liknande igen för mig… Så då, när ER ringde … det var ett sätt att stanna kvar som skulle förbli intressant för mig.
från 1999 till 2008 spelade Tierney Sjuksköterska Abigail ”Abby” Lockhart på ER, en karaktär som började som gästspel i November 1999 och sedan utvidgades i februari 2000 till en heltidsroll som er-Sjuksköterska och senare efter avslutad läkarskola, en läkare. Hon återförenades med sin NewsRadio co-star Khandi Alexander, som vid den tiden också hade en återkommande roll på ER. Inom ett år fick Tierneys arbete med ER henne en Emmy Award nominering, ett erkännande som hon krediterar till en ”saftig” berättelsebåge med Sally Field som Lockharts mamma Maggie Wyczenski, som har bipolär sjukdom.
Tierney bekräftade i April 2008 att hon skulle lämna ER strax efter början av showens femtonde säsong. I oktober 2008 gjorde hon sitt sista regelbundna utseende på serien efter nästan 10 säsonger på showen. Hon återvände för att göra ett komo-framträdande i ytterligare ett avsnitt senare 2009 mot slutet av den sista säsongen.
Tierneys högst profilerade film medan han var en del av er-rollen var 2002-filmen Insomnia, som regisserades av Christopher Nolan. Samma år spelade hon också i Skottland, Pa. där hon porträtterade en Lady Macbeth-liknande karaktär skriven speciellt för henne av Billy Morrissette, hennes man vid den tiden. Hon blev berömd av kritiker för sin prestation. Hon samarbetade också med NewsRadio författaren Joe Furey för en speciell ”arbeta med Joe Furey” featurette för Furey film kärlek och stöd.
2004 vann Tierney andra säsongsturneringen I Bravo ’ s Celebrity Poker Showdown mot Lauren Graham, som hade en gästroll i den fjärde säsongen av NewsRadio. Tierney återvände till scenen i maj 2006 i ett framträdande motsatt Eric McCormack i off Broadway premiär av some Girl(s). Hon medverkade också i 2008-filmerna Semi-Pro, Baby Mama, Go-Getter och hitta Amanda. Tierney spelade också rollen som Laurel i off Broadway spela tre förändringar med Dylan McDermott från 16 September till 4 oktober 2008.
Tierney återvände till TV och spelade den återkommande karaktären Kelly McPhee på FX-serien rädda mig 2009 och 2011 under sin sista säsong. Hon ersatte Joely Richardson som kvinnlig ledare för ABC-TV-serien 2010 Hela sanningen efter att Richardson lämnade för att spendera mer tid med sin familj. Tierneys roll i showen, ett juridiskt drama producerat av Jerry Bruckheimer, markerade hennes återkomst till TV efter att ha återhämtat sig från bröstkirurgi och cancerbehandlingar. ABC avbröt hela sanningen efter fyra avsnitt på grund av låga betyg.
2010 blev Tierney medlem i det New York City-baserade experimentella teaterföretaget Wooster Group. Hon uppträdde tillsammans med Frances McDormand i Wooster-gruppens 2010-ommontering av Nordatlanten, regisserad av Elizabeth LeCompte. Från 2016-2019 spelade hon feministen Germaine Greere i Rådhusaffären, även regisserad av LeCompte. Tierney själv tänkte tanken på detta spel, som återskapar en vild debatt om kvinnors befrielse som Norman Mailer organiserade med framstående feminister 1971.
i februari 2011 debuterade Tierney på Gate Theatre i Dublin-premiären av Yasmina Reza ’s Gud av blodbad (översättning av Christopher Hampton) tillsammans med Ardal O’ Hanlon. Även 2011 uppträdde Tierney i ett avsnitt av kontoret (S8e9: Mrs.California) som Robert Kaliforniens fru.
i September 2012 började Tierney en återkommande roll i CBS juridiska drama The Good Wife, spelar Maddie Hayward. 2013 gick Tierney med i rollerna i Showtime ’ s affären, spelar Helen Solloway, för vilken hon vann Golden Globe Award 2016.
år 2018 medverkade Tierney med Steve Carell och Timoth Jacobe Chalamet i den mörka familjedramafilmen Beautiful Boy, baserad på memoaren med samma namn av David Sheff. År 2019 framträdde Tierney i rapporten som ”en intensiv, driven, något hämndlysten Kontraterrorismsexpert som är fast besluten att komma bakom något program som lovar att få intel som kommer att stoppa en annan attack från att hända.”.
år 2019 har Tierney sitt ursprung i Elizabeths huvudroll i Västkustpremiären av Jen Silvermans pjäs häxa på Geffen Playhouse, regisserad av Marti Lyons.
i mars 2020 gick Tierney med i rollerna i Showtime ’ s American Rust.
i oktober 2020 gick Tierney med i rollerna i Showtime ’ s Din ära.