ett team från University of Rochester Medical Center har vetenskapligt visat vad många kvinnor rapporterar anekdotiskt: att bröstcancerläkemedlet tamoxifen är giftigt för celler i hjärnan och centrala nervsystemet, vilket ger mental fogginess som liknar ”chemo brain.”
men i Journal of Neuroscience rapporterar forskare också att de har upptäckt en befintlig läkemedelsförening som verkar motverka eller rädda hjärnceller från de negativa effekterna av bröstcancerläkemedlet.
motsvarande författare Mark Noble, Ph. D., professor i biomedicinsk genetik och chef för ur Stem Cell and Regenerative Medicine Institute, sa att det är spännande att potentiellt kunna förhindra en toxisk reaktion på en av de äldsta och mest använda bröstcancermedicinerna på marknaden. Även om tamoxifen lättare tolereras jämfört med de flesta cancerbehandlingar, producerar det ändå oroande biverkningar i en delmängd av det stora antalet personer som tar det.
genom att studera tamoxifens inverkan på cellpopulationer i centrala nervsystemet och sedan undersöka ett bibliotek med 1 040 föreningar som redan är i klinisk användning eller kliniska prövningar identifierade hans team ett ämne som kallas AZD6244 och visade att det i huvudsak eliminerade tamoxifeninducerad dödande av hjärnceller hos möss.
” så vitt jag vet har ingen annan upptäckt en agent som singlar ut och skyddar hjärn-och centrala nervsystemceller samtidigt som de inte skyddar cancerceller”, säger Noble, som också samarbetar med forskare vid UR: s James P. Wilmot Cancer Center. ”Detta skapar ett helt nytt paradigm; det är där vi måste gå.”
forskningen är resultatet av två separata men relaterade projekt från nobles lab. Man undersöker vetenskapen bakom ett tillstånd som kallas” chemo brain ” och en annan tittar på hur man utnyttjar tamoxifens attribut för användning i andra typer av cancer förutom tidigt stadium, mindre aggressiv bröstcancer. (Läkemedlet är en typ av hormonbehandling, som fungerar genom att stoppa tillväxten av östrogenkänsliga tumörer.)
i Journal of Neuroscience paper identifierade nobles team först centrala nervsystemet (CNS) celler som är mest utsatta för tamoxifentoxicitet. Chief bland dessa var oligodendrocyte-typ 2 astrocyte progenitorceller (O-2a/OPCs), celler som är nödvändiga för att göra de isolerande mantlarna (kallas myelin) som krävs för att nervceller ska fungera korrekt. Exponering för kliniskt relevanta nivåer av tamoxifen i 48 timmar dödade mer än 75 procent av dessa celler.
i tidigare arbete, medan man studerade biologin för de kognitiva svårigheterna som dröjer kvar hos vissa personer som behandlas för cancer, upptäckte Noble och kollegor att 5-fluorouracil, (cisplatin, cytarabin, karmustin) och flera andra typer av kemoterapi, skadar populationer av stamceller i CNS. Publicerad i Journal of Biology 2006 och 2008, var dessa studier banbrytande för analys av de biologiska grunden för kemohjärnan.
” det är viktigt att hitta säkra behandlingar som kan rädda hjärnan från försämring”, sade Noble, ” för trots ökad medvetenhet och forskning inom detta område fortsätter vissa människor att uthärda kortvarig minnesförlust, mental molnighet och problem med att koncentrera sig. För vissa patienter försvinner effekterna med tiden, men andra upplever symtom som kan leda till arbetsförlust, depression och andra försvagande händelser.”
nobles lab, ledd av postdoktor Hsing-Yu Chen, Ph.D., identifierade 27 läkemedel som skyddade O-2a/OPCs från effekterna av tamoxifen. Ytterligare tester resulterade i att utpeka AZD6244, av andra laboratorier som en potentiell cancerterapi.
hos möss som samtidigt behandlades med tamoxifen plus AZD6244 förhindrades celldöd i corpus callosum, den största vita substansen (myelinerad) struktur i hjärnan, rapporterade papperet. Samtidigt testar flera nationella kliniska prövningar säkerheten och effektiviteten hos AZD6244 vid behandling av flera cancerformer, från bröst och kolon till melanom och lunga.
forskare var också optimistiska om att finna att medan AZD6244 skyddade hjärnceller, skyddade det inte också cancerceller. Nya läkemedelsföreningar har större värde om de inte äventyrar effekterna av befintliga behandlingar, och i detta fall, sade Noble, experimenten i hans laboratorium överens med studier av andra forskargrupper, som fann att den kombinerade användningen av AZD6244 och kemoterapi ökar inriktningen av cancerceller.
i det framtida arbetet planerar nobles grupp att identifiera dosen av AZD6244 som ger maximalt skydd och minsta störning av differentierande hjärnceller. Deras forskning stöddes av US Department of Defense, National Institutes of Health, Susan Komen Race for the Cure och Carlson Stem Cell Fund.
Detta är den andra tamoxifen-relaterade studien som kommer från nobles lab 2013. I April visade de i preklinisk forskning att de kunde utnyttja läkemedlets olika cellulära aktiviteter så att det kan fungera på mer aggressiv trippelnegativ bröstcancer. I tidskriften EMBO Molecular Medicine rapporterade Noble och Chen också att hitta en experimentell förening som förbättrar tamoxifens förmåga att arbeta på detta nya sätt.