Omdefiniera de diagnostiska kriterierna för KOL

Pulmonologist James Crapo kan vara semi-pensionerad, men det har inte hindrat honom från att försöka revolutionera området kronisk obstruktiv lungsjukdom (kol). På 76, Crapo förblir meddirektör för en massiv observationsstudie av rökare över hela USA som heter COPDGene, som han och hans kollegor startade för 12 år sedan på National Jewish Health i Denver, Colorado. Sedan 2008 har COPDGene-forskare arbetat för att definiera spektrumet av sjukdomskurser som leder till KOL genom att spåra hälsa och genetik hos mer än 10 000 nuvarande och tidigare rökare. Forskarnas huvudmål är att förstå varför bara vissa människor utvecklar sjukdomen. Men på vägen har uppgifterna fått dem att dra slutsatsen att den nuvarande definitionen av sjukdomen är alltför smal. När det gäller Crapo måste det skrivas om helt.

sedan slutet av 1990-talet har KOL diagnostiserats enligt en uppsättning kriterier som utvecklats av Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Kliniker baserar sina diagnoser på en persons symtom — en ihållande hosta, kraftig slemproduktion och andnöd — liksom deras exponering för riskfaktorer som rökning och resultaten av ett test av lungfunktion, kallad spirometri, som mäter hur mycket luft en person kan tvinga ut. Lungfunktionspoängen måste ligga under en viss tröskel för att en person ska få diagnosen kol.

svårigheten är att det finns ett stort antal människor som har symtom på kol och tydliga tecken på luftvägsinflammation och lungskador vid datortomografi (CT), men vars lungfunktionstester indikerar att de är friska. Inom COPDGene-kohorten hade nästan 40% av de personer som inte uppfyllde definitionen av kol när de gick med i studien sen sjukdom fem år senare1.

”många rökare är symptomatiska trots en normal lungfunktion-de bör inte betraktas som friska”, säger Frits Franssen, andningsläkare och forskare vid Maastricht University Medical Center i Nederländerna. ”Vi vet alla att det finns patienter som har ganska svårt emfysem men normal spirometri, och det är en utmaning att klassificera dessa patienter.”Utan en formell diagnos av kol lämnas dessa människor ur kliniska prövningar. Kliniker har inte de bevis de behöver för att berätta för sådana patienter vad de kan förvänta sig och att välja de bästa behandlingarna. Läkare behandlar vanligtvis symtomen, ofta med samma läkemedel som används för KOL, men utan att veta vilken biologisk process de riktar sig mot eller om läkemedlen kommer att ha långsiktiga fördelar.

Crapo anser att det bästa sättet att säkerställa att dessa patienter diagnostiseras och kan delta i kliniska prövningar är att införa nya subtyper av kol. Det kräver nya diagnostiska kriterier. I November 2019 föreslog han och cirka 100 andra forskare ett reviderat system för KOL-diagnos som tar hänsyn till lunginflammation och vävnadsskada som fångats med CT-avbildning och använder en bredare definition av onormal lungfunktion, utöver befintliga kriterier för en historia av rökning och visar symtom på sjukdomen2. De utökade kriterierna skulle öka antalet personer i USA som diagnostiserats med KOL med 5-10 miljoner, säger Crapo.

utan bevis på hur man bäst behandlar dessa patienter är det osannolikt att GOLD kommer att anta de nya kriterierna i sin helhet, säger Meilan Han, en pulmonolog och forskare vid University of Michigan i Ann Arbor som är både en COPDGene-utredare och medlem av Golds scientific committee. Ändå kommer de flesta kol-forskare till tanken att det finns en grupp människor som forskningen länge har förbisett. ”Vi har dessa symtomatiska patienter med ett verkligt problem som inte har något namn, oavsett om de har KOL eller inte,” säger Han.

guldstandarden

kol definierades först i slutet av 1950-talet, men det var till stor del försummat av forskare fram till 1990-talet. attityden gentemot patienter var, ”sluta bara röka”, säger Crapo. De enda tillgängliga drogerna lånades från astma. Så 1997 bildade en grupp pulmonologiforskare, liksom representanter från Världshälsoorganisationen och US National Heart, Lung and Blood Institute, guld som ett sätt att öka medvetenheten om KOL, standardisera diagnosen och uppmuntra forskning om förebyggande och behandling.

Spirometrar användes redan vid tidpunkten för tillstånd som astma, och de blev det valfria verktyget för att avgöra om en persons andning hindrades. En spirometer är i huvudsak en uppsättning rör kopplade till sensorer som mäter luftflödet. För att testa för KOL, berättas en person att fylla sina lungor och andas kraftigt in i spirometern, som mäter mängden luft som skjuts ut.

för att avgöra om en persons luftvägar hindras jämför kliniker mängden luft som patienten kan blåsa ut på en sekund, kallad forcerad expiratorisk volym (FEV1), med den totala luftvolymen som de kan andas ut, känd som forcerad vital kapacitet (FVC). Enligt GOLD kan en person diagnostiseras med KOL om förhållandet mellan FEV1 och FVC är under 0,7 — vilket innebär att personen andas ut mindre än 70% av luften i lungorna på en sekund.

American College of Physicians, US Food and Drug Administration och Europeiska läkemedelsmyndigheten har alla antagit GULDKRITERIERNA. Men Crapo kallar dem” de gyllene handbojorna”, eftersom den strikta avstängningen för diagnos utesluter två patientpopulationer.

för det första finns det de som upplever episoder av intensiva symtom som kallas exacerbationer, men klarar spirometritestet med flygande färger. Han leder ett projekt, kallat subpopulations and intermediate outcome measures in COPD study, som har funnit att denna grupp människor har luftvägsförtjockning på CT – skanningar och att deras symtom liknar dem som ses hos personer med första eller andra etappen COPD3.

den andra gruppen som utelämnas har också symtom, förvärringar och låg FEV1, men av någon anledning är den totala lungvolymen hos människor i denna grupp också låg, vilket sätter deras spirometriförhållande över 0,7. Detta kallas bevarat förhållande nedsatt spirometri, eller Prisma. De drabbade är benägna att symtom som andfåddhet och hosta som kan störa normal fysisk aktivitet som att gå. De har också en högre risk för dödsfall jämfört med personer med normala FEV1-värden. Människor kan ha prisma av olika orsaker, men under lång tid antogs att de flesta hade fibrotisk lungsjukdom.

COPDGene-studien utesluter individer med någon fibrotisk lungsjukdom. Detta gjorde det möjligt för forskare att genomföra en långsiktig, detaljerad jämförelse av hälsan hos rökare som föll i Prisma-gruppen med dem som uppfyllde GULDKRITERIERNA eller hade normal spirometri. Deltagarna hade kliniska undersökningar, spirometritester, CT-skanningar av lungorna och blodprov vid en första bedömning och sedan igen fem år senare. Målet var att hitta gener eller kliniska egenskaper som kan hjälpa till att förutsäga vilka rökare som skulle utveckla KOL och hur snabbt det skulle utvecklas.

det visade sig att nuvarande spirometribaserade åtgärder som användes för diagnos inte var de starkaste prediktorerna för försämrad sjukdom och död, säger John Hokanson, som är chef för epidemiologi för COPDGene, och baserad på Colorado School of Public Health i Aurora. Hans teams analys avslöjade att CT-bevis på emfysem (ett tillstånd där lungans luftsäckar är skadade) och inflammation i luftvägarna var de bästa prediktorerna för sjukdomsprogression och dödlighet4. Ju mer omfattande luftvägsinflammation, emfysem eller båda, desto mer sannolikt var det att personens sjukdom skulle utvecklas eller att de skulle dö, oavsett spirometrivärden.

personer med tecken på emfysem tenderade att följa den klassiska banan för KOL: först utveckla ett lågt spirometriförhållande men med normal FEV1 och sedan gå vidare till fullblåst sjukdom. Personer med CT-bevis på luftvägsinflammation hade dock en helt annan sjukdomsförlopp. Hälften av dem hade redan KOL, enligt definitionen av guld. Den andra hälften började med PRISm och efter fem år hade nästan 30% utvecklat steg 2, 3 eller 4 kol — hoppa över det tidigaste stadiet som skulle identifieras med spirometri. Det är viktigt att prismen hos dessa människor inte var resultatet av fibros eller något annat tillstånd — en indikation på att sjukdomsprocessen som ledde till KOL pågick år innan de fick en officiell diagnos.

när han först såg data, sa Crapo till epidemiologiteamet: ”Åh min gosh, du ändrade bara diagnosen kol.”Forskarna hade avslöjat en betydande grupp människor som inte uppfyller den nuvarande COPD-definitionen, men har ändå hög risk att dö av sjukdomen. Han anser att dessa människor bör identifieras och behandlas så tidigt som möjligt — och att det bästa sättet att göra det är att skapa flera kategorier av kol som definieras av en kombination av symtom, CT-avbildning, exponering för riskfaktorer och ett lågt FEV1 eller FEV1:FVC-förhållande.

blandade reaktioner

Crapo är inte ensam om att tro att KOL-diagnosen behöver moderniseras. ”Jag hade inga problem att hitta 100 andra författare att lägga på papperet”, säger han. Men det finns tvivel om COPDGene-förslaget är den bästa vägen framåt.

även vissa medförfattare av förslaget betonar att det behöver förfinas. ”Jag tror inte att våra föreslagna diagnostiska kriterier är den ultimata bästa klassificeringen”, säger Edwin Silverman, en pulmonolog vid Brigham and Women ’ s Hospital i Boston, Massachusetts och COPDGene co-director. När COPDGene-teamet lär sig mer om biologin bakom de mönster de ser, säger han, kommer dess schema att uppdateras.

han säger att hon inte är övertygad om att luftvägsinflammation och emfysemvägar kommer att omfatta alla personer med KOL. Förhållandet mellan varje väg och mortalitetsrisk är statistiskt komplex och baseras på data från personer i USA i åldern 45 år eller äldre som rökt kraftigt — minst ett paket cigaretter per dag — i minst ett decennium och ofta mycket längre. Det är oklart om Crapos föreslagna kriterier skulle fungera bra i andra grupper, inklusive 10-20% av personer med KOL som aldrig har rökt.

på denna punkt uppmuntras Crapo och Hokanson av data från andra långsiktiga befolkningsstudier som har inkluderat icke-rökare. En analys av en befolkningsstudie som inkluderade nästan 5 500 rökare och icke-rökare i åldern 45 år och äldre i Nederländerna visade att hälften av personer med PRISm utvecklades till KOL inom fyra och ett halvt år5. ”När det gäller PRISm replikerar vi helt resultat”, säger huvudförfattaren Guy Brusselle, andningsläkare vid Ghent Universitetssjukhus i Belgien. Hans team analyserar nu CT-bilder från en delmängd av deltagarna i den nederländska studien för att se om det också kan replikera Copdgenes fynd på luftvägarna inflammation och emfysem sjukdomsvägar.

under tiden analyserar Hokansons team den tredje vågen av COPDGene-kohortdata och finner att tio år efter studiens start är luftvägsinflammation och emfysem fortfarande starka prediktorer för sjukdomsprogression och dödlighet. Teamet har också funnit att två genetiska signaturer kopplade till KOL stämmer snyggt med de två sjukdomsvägarna. För Hokanson är det starka bevis för att dessa är verkliga biologiska processer som leder till KOL, men han erkänner att det fortfarande finns många luckor att fylla.

vissa kritiker hävdar att Copdgenes förslag inte är praktiskt. Franssen säger att beroendet av CT-avbildning gör det omöjligt utanför höginkomstländer. ”Det strider verkligen mot grundtanken om guld, att det ska vara enkelt och tillämpligt över hela världen”, säger han. Andra hävdar dock att CT-avbildning blir mer utbredd, särskilt som en del av screening av lungcancer.

Brusselle ser betydande fördelar för läkemedelsutveckling som kan komma från att utöka teknikens användning vid diagnos. Att bara sortera människor i två allmänna grupper av luftvägsinflammation-dominerande eller emfysem-dominerande kol skulle innebära mer fokuserade kliniska prövningar, som är mycket nödvändiga i ett fält som plågas av misslyckande. Som kliniker tror han dock inte att COPDGene-systemet erbjuder mycket för patientvård. Det är baserat på statistisk risk och innehåller åtta klassificeringar som möjligt eller sannolikt kol. ”Du kan inte berätta för en patient, ”du har sannolikt KOL”, säger Brusselle. ”Vi behöver andra villkor.”

Evidence gap

Crapo hade planerat att argumentera för att revidera de diagnostiska kriterierna vid ett möte i American Thoracic Society i Maj. Mötet avbröts dock till följd av COVID-19-pandemin, och det är för närvarande oklart när frågor som dessa kommer att diskuteras.

Han har redan informerat GOLD scientific committee on the COPDGene data vid European Respiratory Society-mötet i September förra året och hon misstänker att det kommer att leta efter formella sätt att definiera de grupper av patienter som inte uppfyller spirometrikriterierna men som riskerar kol eller har KOL-liknande symtom.

David Halpin, en konsultläkare vid Royal Devon och Exeter Hospital, Storbritannien, som tjänar på Golds vetenskapliga utskott och styrelse, säger att han inte tror att det finns tillräckligt med data om dessa patienter för att tilldela formella diagnoser — särskilt för att GOLD inte kan göra evidensbaserade behandlingsrekommendationer för dem. ”Vi skulle vilja veta hur man bäst behandlar dem, men utan några bevis kan vi inte göra rekommendationer”, säger han.

Han säger att detta sätter guld i en catch-22-situation: organisationen kan inte rekommendera behandlingar för dessa patienter utan kliniska prövningsbevis, men utan namn på dessa tillstånd finns det inga regelverk för sådana försök att äga rum, och läkemedelsföretag tvekar att komma in i utrymmet. För att hjälpa till att fylla bevisgapet rekryterar Han och hennes kollegor symtomatiska patienter med normala spirometriresultat för att testa om en kombination av två bronkodilatatorer — medicin som slappnar av lungmuskeln och breddar luftvägarna — minskar deras symtom och förbättrar deras livskvalitet. Det finns inga läkemedelsförsök i arbetena för personer med Prisma.

Crapo säger att personer med Prisma i COPDGene-kohorten som råkar få behandling tenderar att göra högre poäng på livskvalitet, men siffrorna är små och studien är inte utformad för att testa interventioner. Han hoppas att hans förslag kommer att uppmuntra läkemedelsföretag att börja studera dessa patienter mer systematiskt och har träffat branschforskare för att ge råd om att utforma sådana försök.

Crapo vet att det är osannolikt att guld kommer att ändra de diagnostiska kriterierna för KOL omedelbart, om alls. Och han är medveten om att de föreslagna kriterierna behöver förfining och vidare studier. Men han tror bestämt att vänta på att lungfunktionen ska minska innan diagnosen ställs väntar för länge. ”Varje enskild PRISm-patient har hög risk för progression och dödlighet”, säger han. ”Det måste erkännas.”