det har länge varit känt att patienter med småcellig lungcancer utvecklar neurologiska tecken och symtom med ökad frekvens ; men många cancerformer inklusive andra lungtumörer, tymom , Hodgkins sjukdom, andra lymfom , testikel -, äggstocks-och bröstkarcinom kan också orsaka Paraneoplastiska neurologiska syndrom.
exakt hur cancer resulterar i Paraneoplastiska neurologiska symtom är ofullständigt förstått. Utvecklingen av dessa syndrom beror inte på direkt tumörinvasion. Uttryck av onconeurala antigener av cancercellerna som resulterar i autoimmunitet verkar vara mekanismen. De klassiska paraneoplastiska antikropparna riktas mot intracellulära antigener och kan inte vara direkt patogena. Passiva överföringsexperiment har i allmänhet misslyckats. Antikroppar riktade mot exponerade antigener, nämligen ganglioniska acetylkolinreceptorer och spänningsstyrda kalcium-och kaliumkanaler, verkar emellertid mer direkt patogena. Med dessa antikroppstyper har flera passiva överföringsexperiment varit positiva, vilket bekräftar antikroppens direkta patogena effekt.
autoantikroppar mot dessa extracellulärt exponerade membranproteiner förekommer ofta utan underliggande malignitet. En sökning efter en malignitet bör fortfarande genomföras, men dessa tillstånd kan uppstå genom en idiopatisk autoimmun process.
många antineuronala antikroppar har beskrivits hittills och nya antikroppar beskrivs varje år. Ibland finns mer än 1 typ av antikropp hos en enda patient, och samma typ av antikropp kan associeras med mycket olika syndrom hos andra patienter. Det är också helt möjligt att en patient som saknar identifierbara autoantikroppar men har en tumör som är känd för att uttrycka epitoper som liknar neuronala strukturer (t.ex. småcellig lungcancer) kan drabbas av paraneoplastisk autonom dysfunktion på grund av en antikropp som inte har identifierats.
autonom dysfunktion kan uppstå när denna autoimmuna process orsakar tillräcklig skada på det autonoma nervsystemet. Begränsade data finns tillgängliga angående immunattacken på preganglioniska neuroner eller centrala autonoma vägar. Typiska patologiska förändringar inkluderar lymfocytiska infiltrat och vaskulär manschett; som visas i bilden nedan från ett fall av anti-Hu encefalomyeloneuropati. Liknande attacker på autonoma postganglioniska och myenteriska neuroner kan förekomma med antineuronala antikroppar.
paraneoplastisk autonom neuropati. Centrala nervsystemet sektioner från en patient med autonom misslyckande, oat-cellkarcinom i lungan och positiv titer av anti-HU-antikroppar färgade med hematoxylin och eosin (H&E). (a) underlägsen oliv som visar ett kluster av mononukleära celler (pilspets); (b) hippocampus som visar perivaskulärt mononukleärt infiltrat (pilspets); (c) mellanhjärnsektion som visar ett kärl inneslutet i ett mononukleärt infiltrat; (d) ventralt horn i bröstryggraden som visar kluster av mononukleära celler runt degenererande motorneuroner (pilspetsar). Förstoringsstänger indikerar 100 mm. Baren i b gäller också a och baren i d gäller även c. de bäst förstådda syndromen som involverar paraneoplastisk autonom dysfunktion är paraneoplastisk autoimmun autonom gangliopati (AAG), paraneoplastisk sensorisk neuropati och/eller neuronopati, paraneoplastisk encefalomyeloneuropati och Lambert-Eaton myasthenic syndrom.
Anti-ganglionacetylkolinreceptorantikroppar
dessa antikroppar riktade mot nikotinacetylkolin i receptorer innehållande subenheten i enlighet med subenheten i enlighet med den sympatiska och parasympatiska ganglierna orsakar paraneoplastisk AAG. Ganglioniska acetylkolinreceptorantikroppar binder inte till muskelacetylkolinreceptorer och är inte kända för att orsaka myasthenia gravis (MG). Dessa anti-ganglioniska acetylkolinreceptorantikroppar är sannolikt direkt patogena och har en associerad klinisk bild som vanligtvis kännetecknas av autonomt misslyckande. Endast cirka 20% av fallen med AAG verkar vara paraneoplastiska ursprung , relaterade till småcellig lungkarcinom, tymom, blåscancer och rektalt karcinom ; många av de återstående fallen verkar vara postinfektiösa analoger till Gullian-Barre syndrom. Ett fall av paraneoplastisk AAG som samexisterar med antikroppar mot muskelacetylkolinreceptorer har rapporterats.
Anti-Hu
Anti-Hu-antikroppar (som också kallas antineuronal nukleär antikropp typ 1 ) är den näst mest relevanta för autonom dysfunktion; och ses ofta i inställningen av småcellig lungcancer. Dessa antikroppar kan också ses i icke-småcellig lungcancer, neuroblastom och maligna störningar i mag-tarmkanalen, prostata, bröst, urinblåsa, njure, bukspottkörtel, testikel och äggstock. Det autoimmuna svaret riktas mot Hu-antigenet, en AU-rik 3′-oöversatt m-RNA-sekvens som uttrycks av många småcelliga lungcancerceller och av alla neuroner.
antikroppar mot hu onconeuronal antigen kan påverka nästan vilken del av centrala nervsystemet (CNS) eller perifera nervsystemet. Anti-Hu-antikroppen är oftast associerad med en paraneoplastisk sensorisk neuronopati, vilket innebär förstörelse av primära sensoriska neuroner. När anti-Hu är närvarande har cirka 25% av patienterna någon form av dysautonomi, oftast gastrointestinala manifestationer. Denna antikropp är diagnostiskt användbar, men den exakta rollen av humoral immunitet för att orsaka neural degeneration är fortfarande osäker.
Anti – NMDA-receptor
en nyligen upptäckt antikropp mot NMDA-receptorn har visat sig vara associerad med psykos, kramper och autonom instabilitet. I en fallserie befanns det vara orsaken till 4% av encefalitfall. Antikroppen finns i cerebrospinalvätska (CSF) i 94% av fallen. I en fallserie befanns 55% av patienterna ha ett teratom innehållande nervvävnad med NMDA-receptorer uttryckta. Typiskt är tumören ett ovarieteratom; emellertid har testikulära bakteriecelltumörer, neuroblastom och Hodgkin lymfom också rapporterats. Det finns vissa bevis för att NMDA-receptorantikropp encefalit kan resultera i centralt medierad sinusnoddysregulering, inklusive hjärtstillestånd.
Anti-VGCC
i Lambert-Eaton myastheniskt syndrom (LEMS) finns antikroppar mot P/Q-typ spänningsstyrda kalciumkanaler (VGCC) närvarande. Dessa antikroppar leder till nedsatt presynaptisk kalciumfrisättning vid den neuromuskulära korsningen, vilket resulterar i övervägande proximal muskelsvaghet. Dessa antikroppar blockerar inte bara de spänningsstyrda kalciumkanalerna vid den neuromuskulära korsningen utan blockerar dem också vid parasympatiska och sympatiska nervterminaler, vilket skapar autonom insufficiens och autonoma symtom. Detta syndrom är associerat med malignitet 50-60% av tiden, vanligtvis småcellig lungcancer, men också icke-småcellig lungcancer, malignt tymom, lymfom, leukemi och karcinom i bröstet, prostata, struphuvud och gallblåsan. Autonom dysfunktion i LEMS är normalt mild.
andra paraneoplastiska antikroppar
Collapsin response-mediator protein (CRMP-5), även känd som CV-2, är en annan paraneoplastisk antikropp som har associerat autonom dysfunktion i 33% av fallen. CRMP-5 ses oftast med småcellig lungcancer. Purkinje cellantikropp-2 (PCA-2) orsakar ofta cerebellär degeneration men kan också associeras med autonomt misslyckande. Antikroppar mot synaptofysin kan vara associerade med lungcancer och gastrointestinala störningar från myenterisk plexus. Spänningsstyrda kaliumkanalantikroppar (VGKC) har rapporterats orsaka autonom misslyckande i 33% av fallen. Vgkc-antikroppar är associerade med neuroendokrina tumörer inklusive småcellig lungkarcinom, retinoblastom, oligodendrogliom, melanom, leiomyosarkom och hematologiska maligniteter. . Det finns ett vgkc-antikroppskomplex associerat med contractin associate protein 2 (CASPR2) som har observerats med autonom dysfunktion med tymom eller småcellig lungcancer.
gastrisk dysmotilitet paraneoplastiska störningar kan ofta ses med antikroppar som anti-Yo, anti-hu, Anti-ganglionisk acetylkolinreceptor, CRMP-5, Anti-VGCC, Anti-VGKC, GAD65, islet cell antigen 512 (IA-2), gastrisk parietalcell, muskelstriational, sköldkörtelperoxidas eller thyroglobulin autoantikroppar. . En fallrapport dokumenterar en patient med funktionell kolonobstruktion som slutligen härrör från paraneoplastisk okulär myastheni associerad med ett tymom.
styvt personsyndrom, när det orsakas av en paraneoplastisk störning (cirka 5% av fallen), har rapporterats associera med anti-GAD65, amphifysinantikroppar, anti-Ri (ANNA-2-antikroppar), anti-gephyrin, anti ICA 105 och anti-17-B-hydroxysteroid dehydrogenas typ 4. Associerade tumörer finns i bröst -, tymus -, lung-och njurcancer samt multipelt myelom.
progressiv encefalomyelit med styvhet och myoklonus (PERM) har visat sig ha en paraneoplastisk orsak hos 20% av patienterna associerade med anti-Ri (ANNA-2), anti-amphifysin och anti-GAD65. Autonoma symtom som pyrexi och diaphoresis uppvisas hos 66% av patienterna med PERM.
Anti-Yo, även känd som Purkinje-cellantikropp 1 (PCA-1) är associerad med bröst -, äggstocks -, äggledar-eller livmodercancer. Det riktar sig mot ett intracellulärt antigen som kallas CDR2. Den typiska presentationen är gastrisk dysmotilitet.
många andra autoantikroppar kan också spela en roll i paraneoplastisk dysautonomi, med mer som finns varje år. Nya exempel inkluderar synaptofysin, SOX, ZIC, anti-AMPA och anti-GABA, och antikroppar mot inositol 1,4,5-trisfosfatreceptor typ 1 (ITRP1) och dipeptidylpeptidas-liknande protein-6 (DPP6, även känd som DPPX).
autoimmuniteten i Paraneoplastiska neurologiska syndrom verkar ge en viss grad av antitumöreffekt. Inflammation som liknar vad som ses i nervsystemet påverkar också tumören.
det har förekommit flera rapporterade fall där hu-antikropp har inträffat med klassiska paraneoplastiska symtom som spontant försvann utan att en underliggande tumör identifierades. Detta kan bero på en spontan botning av den underliggande cancer, eventuellt på grund av en antitumöreffekt av de paraneoplastiska antikropparna.