patofysiologi av serotoninsyndrom
serotoninsyndrom orsakas av ökad CNS 5-HT-receptoraktivering. Vanligtvis är ökad 5-HT-receptoraktivering på grund av signifikant förhöjda CNS-nivåer av 5-HT, vilket uppstår som ett resultat av proserotonerg agensaktivitet. Det är bra att tänka på serotoninsyndrom inte som ett on/off-fenomen, utan som ett kontinuerligt spektrum av toxicitet orsakad av ökade CNS 5-HT-nivåer. Detta liknar det spektrum av sjukdomens svårighetsgrad som finns för NMS. Till skillnad från NMS är serotoninsyndrom emellertid inte en idiosynkratisk reaktion utan ett doseffektfenomen orsakat av kombinationen av proserotonerga medel. Vissa utredare har förespråkat att det kallas serotonintoxicitet, vilket är en mer exakt beskrivning av fenomenet. I många väldokumenterade fall av serotoninsyndrom är emellertid serumläkemedelsnivåerna ofta inom det terapeutiska området. Serumnivåer av proserotonerga läkemedel kan emellertid inte korrelera med slutorganskoncentrationer eller, ännu viktigare, förhöjd CNS serotonerg aktivitet.
det finns flera olika grupper av 5-HT-receptorer som finns i CNS. De flesta av symtomen som ses i serotoninsyndrom tros orsakas av stimulering av den postsynaptiska 5-HT2A-receptorn.29-32 denna receptor är ett g-protein kopplat till fosfoinositidspecifikt fosfolipas C samt en K+-kanal (orsakar depolarisering).33 även om stimulering av 5-HT1A-receptorn genererar stereotypt beteende hos möss som en gång tros vara analogt med serotoninsyndrom hos människor, tros det inte bidra signifikant till de patologiska konsekvenserna av serotonintoxicitet, och specifika antagonister ger inte skydd mot serotoninsyndromets dödlighet i en råttmodell.30,31
stimuleringen av 5-HT2A-receptorer kan förekomma på flera olika sätt: ökad 5-HT-syntes (t. ex. L-tryptofan); ökad 5-HT-frisättning (t. ex. amfetamin); minskad 5-HT-katabolism (t. ex. MAO-hämmare); SSRI); direkt 5-HT-receptorstimulering (t.ex. 5-metoxi-n,N-dimetyltrypta-min ); och ökat postsynaptiskt 5-HT-svar av sekundära budbärarsystem (t. ex. litium). Serotoninsyndrom kan också utfällas efter uttag av ett medel med 5-HT2A-antagonisteffekter hos en patient med 5-HT-receptoruppreglering/överkänslighet eller hos en patient på en SSRI.34
benägenheten hos ett medel att orsaka serotoninsyndrom är ofta direkt korrelerad med dess förmåga att öka serotoninnivåerna i hjärnan eller att direkt stimulera 5-HT2A-receptorer. Vanligtvis krävs en kombination av farmaceutiska medel för att framkalla serotoninsyndrom, men det har rapporterats efter överdosering av enstaka medel.35,36 till exempel noterades serotoninsyndrom hos 14% till 16% av patienterna som överdoserade SSRI i en studie. Dessutom producerar överdosering av MAO-hämmare ett toxiskt syndrom som signifikant överlappar serotoninsyndrom. Det är mycket vanligare att serotoninsyndrom uppstår när två medel kombineras som ökar hjärnans serotonerga ton med två olika mekanismer. Till exempel har många av de allvarliga eller dödliga serotoninsyndromepisoderna berott på en MAOI-interaktion med en selektiv serotoninupptagshämmare.
Serotoninåterupptagshämning verkar vara en mycket vanlig orsak till serotoninsyndrom. SSRI-paroxetin, klomipramin (ett tricykliskt antidepressivt medel ), sertralin, fluoxetin och venlafaxin (en serotonin-noradrenalinåterupptagshämmare ) har alla varit inblandade som orsaker till serotoninsyndrom. Förutom klomipramin har de andra TCA: erna (t.ex. imipramin, dothiepin och amitriptylin) en mycket lägre affinitet för 5-HT-återupptagstransportören.37,38 dessa TCA har sällan orsakat serotoninsyndrom men orsakar vanligtvis inte signifikant sjuklighet om de inte kombineras med en MAO-hämmare. Det har antagits att klorfeniramin och eventuellt bromfeniramin kan bidra till serotoninsyndrom på grund av SSRI-egenskaper hos dessa läkemedel.37,39 Duloxetin, en ny SSRI, kan också sannolikt orsaka serotoninsyndrom.
vissa syntetiska opiater har SSRI-aktivitet och har implicerats som medel som kan utlösa serotoninsyndrom i kombination med andra proserotonerga medel. Dessa opiater inkluderar tramadol, meperidin, dextrometorfan, metadon och pentazocin.40 Tramadol kan ha serotoninfrisättande egenskaper förutom att vara en SSRI.41
traditionella, irreversibla, icke-selektiva MAO-hämmare (t.ex. tranylcypromin, fenelzin och clorgylin) och de nyare, reversibla, icke-selektiva MAO-hämmare (t. ex. moklobemid) kan lätt utlösa serotoninsyndrom i kombination med andra proserotonerga medel (se kapitel 29).40,42 selegilin, en selektiv, irreversibel MAOI-B-hämmare, kan orsaka serotoninsyndrom vid högre doser eftersom MAO-selektiviteten förloras vid supraterapeutiska doser.43,44 Linezolid, ett nyare antibiotikum som har reversibel MAO-aktivitet, har potential att orsaka serotoninsyndrom.
flera missbruksläkemedel (t.ex. hallucinogena amfetamin, alklytryptaminer och lysergamider) kan förstärka 5-HT CNS–aktivitet och resultera i serotoninsyndromliknande toxicitet, antingen ensam eller i kombination med andra medel. De direkta serotoninreceptoragonisterna (t.ex. lyserginsyradietylamid (LSD), 2,5 dimetoxi-4-metylamfetamin (DOM), DMT och serotoninfrisättande medel (t. ex. kokain och 3,4-metylendioximetamfetamin ) kan ge serotoninsyndromliknande toxicitet.45-47 L-tryptofan omvandlas till serotonin i CNS och har orsakat serotoninsyndrom i kombination med en MAOI eller SSRI.
flera ämnen har varit inblandade i att orsaka serotoninsyndrom vars bidragande mekanism inte är väl förstådd. Litium tros bidra till serotoninsyndrom eftersom det orsakar en hämning av fosfataser, vilket resulterar i ökade intracellulära inositolfosfater och förstärker serotonins sekundära budbärareffekter.33,48 Trazadon och nefazodon har varit inblandade i flera fall av serotoninsyndrom, även om de verkar ha 5-HT2A-antagonistiska egenskaper och inte är särskilt potenta 5-HT-upptagshämmare.37,40,49 Buspirone är en direkt 5-HT1A-agonist och har varit inblandad i att orsaka serotoninsyndrom, även om dess effekt verkar svag.46,50 Sumatriptan (en 5-HT1D-agonist) har varit inblandad som en orsak till serotoninsyndrom genom osäkra mekanismer.39,51 det verkar som om 5-HT3-antagonister (t. ex. ondansetron och liknande antiemetika) är osannolikt att orsaka serotoninsyndrom, även om detta är kontroversiellt.52 bromokriptin och L-dopa ökar serotoninnivåerna i hjärnan och kan teoretiskt underlätta utvecklingen av serotoninsyndrom.53
det är viktigt att förstå de farmakokinetiska och farmakodynamiska egenskaperna hos vissa proserotonerga medel. Till exempel har fluoxetin och dess aktiva metabolit, norfluoxetin, långa eliminationshalveringstider.40 Detta innebär att det kommer att finnas signifikant serotoninupptagningshämning långt efter att medlet har stoppats. Således rekommenderas en” wash-out ” – period på 4 veckor efter avbrytande av läkemedlet. Ett annat exempel är användningen av irreversibla MAO-hämmare. Patienterna kommer att behöva 4 till 5 veckor för effekten av dessa enzymhämmare att fullständigt lösa. Betydande P-450-interaktioner (och effekten av genetiska polymorfismer) observeras med flera av de psykiatriska medicinerna och kan resultera i förstärkning och förlängning av deras effekt. Till exempel har paroxetin signifikant CYP2D6-hämning, vilket kan öka serumnivåerna av andra läkemedel som metaboliseras av CYP2D6.