Simpson-Golabi-Behmel syndrom
i skarp kontrast till de mänskliga syndrom som producerar underutvecklade njurar, patienter med Simpson-Golabi-Behmel syndrom (SGBS; OMIM 312879) utvecklar njurcystisk dysplasi från överväxt av urinledare och uppsamlingskanaler. Detta X-länkade syndrom orsakas av mutationer i glypican-3 (GPC3) – genen, som kodar för en haparansulfatproteoglykan.215 dessa mutationer är vanligtvis mikrodeletioner som omfattar en eller flera av de åtta exonerna och förutspås inte producera något funktionellt protein. Förlust av uttryck av GPC3 orsakar överväxt över 97: e percentilen, lång statur, ”grovt” ansikte, supernumerära bröstvårtor, medfödda hjärtfel, generaliserad muskelhypotoni och MCDK. Det finns en ökad risk för neoplasi i spädbarn, särskilt Wilms tumör.216 cellyta haparansulfatproteoglykaner som GPC3 är välkända för sin roll i att kontrollera tillväxten genom att fungera som samreceptorer för tillväxtfaktorsignalering (se Fig. 5-5).217
förlust av Gpc3 hos möss sammanfattar några av de viktigaste funktionerna i SGB, inklusive överväxt och cystisk dysplastisk njure.218 njurutveckling accelereras i tidiga skeden när gpc3-nollmöss uppvisar större njurar med ökat antal ureteriska knoppgrenar. Korrekt bildande mesenkymala strukturer kondenserar på platserna för ureteriska knoppspetsar, och njurarna verkar mogna för sin graviditetsålder. Överväxt av njuren verkar drivas av ökad proliferation av ureterisk knopp, genom att nivån av mesenkymal cellproliferation inte skiljer sig från njurar av vildtyp. Senare i utveckling (E16.5), när njurarna borde ha organiserat sig i cortex och medullära fack, innehåller mutanta njurar inget igenkännbart medullärt uppsamlingssystem. Istället upptar många cyster det medullära utrymmet, vilket degenererar snabbt på grund av en ökning av celldöd genom apoptos.219 uretär överväxt och bildning av medullära cyster verkar vara en cell-autonom effekt av förlust av Gpc3 vid uppsamlingskanaler, även om den också uttrycks i det metanephriska mesenkymet.218
SGBS har stark likhet med ett annat överväxtssyndrom, Beckwith-Wiedemann (omim 130650), vilket är förknippat med förlusten av prägling av flera gener inklusive den insulinliknande tillväxtfaktorn IGF2 (granskad i Li et al220). Detta syndrom resulterar också i förstorade njurar och Wilms-tumör; därför antogs etiologin för SGBS ursprungligen att kopplas till IGF2-signalering. Det föreslogs att GPC3 fungerar som en negativ regulator för IGF2-signalering genom att konkurrera om IGF2-bindning med dess receptor.215 i frånvaro av GPC3 skulle IGF2-signalering förbättras och överväxt skulle inträffa i ett liknande paradigm som möss som överuttrycker IGF2.221 men många studier har motsägt denna hypotes genom att visa att GPC3 inte direkt påverkar IGF-signalvägen.218,222,223 istället verkar det modulera alternativa signalvägar som är viktiga för njurutveckling.
Tillväxtfaktorsignalering genom haparansulfatmedierade proteiner som Gpc3 är avgörande för njurutveckling, eftersom en knockout–mus för ett enzym som katalyserar bildandet av haparansulfatproteoglykaner, haparansulfat-2-sulfotransferas, uppvisar bilateral renal agenes.224 urinledaren växer ut och invaderar det metanephriska mesenkymet men förgrenar sig inte. Denna fenotyp kan förmedlas delvis genom interaktionen mellan gpc3 och FGF-signalering.223 till stöd för detta uppvisar fgf10-nollmöss medullär dysplasi.225 medan de flesta proteiner som innehåller haparansulfat har visat sig aktivera Fgf-signalering, kan Gpc1 hämma Fgf-signalering på ett haparansulfatberoende sätt.226 därför skulle en liknande mekanism föreslå att förlust av Gpc3 i SGB skulle öka FGF-signalering och ytterligare främja urinledarens tillväxt och förgrening. Detta verkar troligt, eftersom tillägg av en liknande Fgf, Fgf7, till Gpc3-null E12.5 njur explants stimulerar urinledaren gren punktbildning fyrfaldigt över vild typ.219 således kan överväxt av urinledare och cystbildning hos SGBS-patienter delvis uppstå från ökad FGF-signalering.
en annan tillväxtfaktor som troligen påverkas hos SGBS-patienter är familjen benmorfogenetiska proteiner (BMP). Förlust av en kopia av BMP4-genen orsakar en medullär dysplastisk fenotyp som liknar SGBS,227 och kombinerar dessa möss med en Gpc3-null-allel resulterar i mer allvarliga och mer penetrerande extremitetsdefekter som inte ses i någon mutant individuellt.228 embryonala njureexplanter och samla kanalcellkulturer från Gpc3-null-möss kan inte längre svara ordentligt på BMP, vilket bekräftar tanken att Gpc3 är involverad i BMP-signalvägen.219 förlust av en kopia av en liknande BMP-gen, Bmp2, kombinerad med Gpc3-null-allelen resulterar i synergistiska ökningar av ureterisk budproliferation.229 i dessa möss minskar förlusten av Gpc3 nivåerna av receptorfosforylerad Smad1, vilket tyder på att Gpc3 aktiverar Bmp-vägen vid nivån för ligand-receptorinteraktionen. Dessa data antyder att hypotesen att glypicans fungerar som co-receptorer för att främja Bmp-signalering i Drosophila kan också vara sant för ryggradsdjuren.230
Glypicans har också visat sig reglera WNT och hedgehog signalsystem i Drosophila.231,232 Wnt-signalsystemet påverkas i gpc3-null-musen, och överuttryck av Gpc3 i mesoteliomceller har motsatt effekt.233 det är frestande att spekulera i att Gpc3 modulerar wnt11-aktivitet i förgreningsurinledaren för att kontrollera tillväxt och förgrening som det gör när man kontrollerar cellpolaritet i zebrafisk.234 en lika sannolik verkningsmekanism är att Gpc3 deltar i igelkottsignalering. Tillväxtfaktorn sonic hedgehog uttrycks starkt i medullära uppsamlingskanaler, och Shh-radering orsakar en liknande störning av mognad av njurmedulla.100 Drosophila glypican Dally-like krävs för igelkottsignaltransduktion uppströms eller vid receptorns nivå; därför är det möjligt att bristfällig igelkottsignalering mellan urinledaren och medullär mesenkymet utlöser apoptos och cystbildning i medulla hos SGBS-patienter.219,235