den nuvarande koronaviruspandemin orsakad av SARS-CoV2 har snabbt uppstått som en global hälsokris. Hittills har över fyra miljoner människor drabbats av koronavirussjukdom 2019 (COVID-19) över hela världen i cirka 188 länder och antalet fortsätter att växa . Bara i USA, bekräftade fall och dödsfall fortsätter att öka, med nuvarande uppskattningar på mer än 1.9 miljoner positiva patienter och över 110 000 dödsfall . Symtomen sträcker sig från asymptomatiska eller milda konstitutionella symtom till lunginflammation, sepsis och ibland svår akut andningsbesvärssyndrom (ARDS) som kräver sjukhusvistelse och intensivvårdsavdelning (ICU). Den centrala rollen av Trombo-inflammation och endotelskada i patogenesen av sjukdomen erkänns alltmer. Överproduktion av proinflammatoriska cytokiner, inklusive tumörnekrosfaktor (TNF), Interleukin (IL) -6, IL-8, och IL-1 msk, tros vara orsaken till vad som kallas, ”cytokinfrisättningssyndrom” eller ”cytokin storm”, Ett fenomen som dock inte är unikt för denna sjukdom och har noterats i sepsis och steril inflammation samt. Detta överdrivna cytokinrespons kan leda till multiorganfel och så småningom dödsfall hos vissa patienter . Förutom höjningar av proinflammatoriska markörer har hyperkoagulerbarhet identifierats spela en nyckelroll som bestämmer prognosen hos patienter med COVID-19 . I vissa observationsserier har trombotiska komplikationer noterats vara så höga som 31% hos patienter som kräver ICU-antagning och risken kvarstår även hos patienter med antikoagulation .
vi sökte efter alla publicerade, lättillgängliga, peer-reviewed, fullständiga artiklar skrivna på engelska på PUBMED och EMBASE (mellan December 1st, 2019 till juni 6th, 2020) relaterade till tromboemboliska komplikationer som ses i COVID -19 innan du skriver denna recension. Majoriteten av artiklarna inkluderade retrospektiva, observations -, singel-eller multicenterstudier eller fallrapporter och korrespondenser.
i denna korta berättande granskning diskuterar vi de patofysiologiska mekanismerna, kliniska manifestationer av trombotiska komplikationer noterade hos patienter med COVID-19 och beskriver ett pragmatiskt tillvägagångssätt för hantering av antikoagulationsstrategier hos dessa patienter baserat på för närvarande tillgängliga bevis.
patogenes och riskfaktorer
COVID-19 delar flera likheter med andra väldefinierade inflammatoriska tillstånd såsom sepsis och steril inflammation där samtidig ökning av pro-och antiinflammatoriska cytokiner ses . Mer relevant finns det bevis för komplementaktivering i COVID-19 genom direkt endotelinfektion som inkluderar frisättning av anafylatoxin C5a . Komplementaktivering som ses i COVID-19 driver inte bara neutrofil dysfunktion som leder till mottaglighet för sekundära infektioner utan aktiverar också koagulationssystemet och sprider därmed ett protrombotiskt tillstånd. Koagulopati associerad med COVID-19 kan förklaras av teorin om tvåvägsaktivering, vilket ses av trombocytopeni hos kritiskt sjuka patienter (TICP) och de omfattande inflammatoriska och mikrotrombogena svaren som uppstår när endotel förolämpning äger rum . Medan den inflammatoriska vägen frigör cytokiner medieras aktiveringen av mikrotrombotisk väg genom frisättning av stora polymerer av Von Willebrand-faktorer (VWF). Mot bakgrund av sepsisinducerad endotelskada förvärras denna reaktion och orsakar förbättrad trombocytaktivering och konsumtion trombocytopeni . Till skillnad från den typiska konsumtiva koagulopati och disseminerad intravaskulär koagulationsprofil (DIC) som observerats vid sepsis, har patienter med COVID-19 vanligtvis relativt normala koagulations-och trombocytprofiler. Progression till DIC förekommer hos en minoritet av patienterna, som sällan utvecklas hos överlevande . Därför verkar det som att i enlighet med Virchows triad drivs trombos både genom aktivering av koagulationsfaktorer och endotel. In situ immuntrombos spelar en nyckelroll för att vara den förenande mekanismen som förklarar mikro-och makrotrombotiska manifestationer av sjukdomen. Det bör dock betonas att in situ mikrotrombos också har visats i lung-och systemiska vävnadsbäddar i ARDS och sepsis och därför kanske inte nödvändigtvis är unika för denna population.
förutom de faktorer som nämns ovan har dessa patienter ytterligare riskfaktorer för ökad trombos, mest anmärkningsvärda bland dem är hypoxi och orörlighet (förvärras av frekvent användning av benägen positionering) . Även om det inte systematiskt utvärderas, kan minskad personal i kombination med isoleringsåtgärder som begränsar frekventa positionsförändringar och rörlighet ytterligare predisponera patienter för ett protrombotiskt tillstånd.
kliniska manifestationer av trombos
sedan början av COVID-19-pandemin har allvarliga trombotiska komplikationer rapporterats hos infekterade patienter, särskilt de som är kritiskt sjuka . Lungobduktioner från patienter som dog av COVID-19 avslöjade diffust alveolärt ödem, trombos, bildning av hyalinmembran som liknar ett ARDS-liknande mönster . Termen MicroCLOTS (mikrovaskulär COVID-19 lungkärl obstruktivt tromboinflammatoriskt syndrom) sekundärt till mikrovaskulär lungtrombos har kallats för att beskriva sjukdomens lungmanifestationer . Faktum är att mikrotrombos, som ibland utvecklas till makrotrombos, inte bara är begränsad till lungorna, andra vävnadsbäddar har också noterats vara mottagliga. Ökande rapporter om trombotiska händelser, inklusive stroke, lungemboli (PE), såväl som kutan och alveolär mikrotrombos har noterats . Olika studier rapporterade ett brett spektrum av tromboemboliska komplikationer inklusive venös (PE, DVT) samt arteriell trombos. Mikrotrombos i lungorna noterades så högt som 80% vid obduktion av dödlig COVID -19 . Klok et al rapporterade hög förekomst av VTE (31%) som leder till komplikationer som PE (80%), såväl som arteriell trombos (3,7%) .
Tabell 1 & 2 sammanfatta de olika trombotiska komplikationer som noterats hos COVID – 19-patienter som publicerades den 6 juni 2020 erhållna genom en litteratursökning på PubMed och EMBASE med hjälp av kombinationer av följande Masktermer: COVID-19, SARS-COV2, nytt koronavirus, trombos, tromboemboliska komplikationer, lungemboli.
Tabell 1 illustrerar observationsstudierna och de vanligaste trombotiska komplikationerna som noterats i dessa studier var venös trombos inklusive PEs. Det finns också rapporter om arteriell trombos inklusive trombos i aorta transplantat, mesenterisk ischemi, koronar och cerebral trombos. Tabell 2 består av isolerade fallrapporter, fallserier och korrespondenser. Ett unikt fynd av placental trombos har rapporterats som sammanfattat i Tabell 2 som motiverar ytterligare forskning av vertikal överföring .
övervakning och diagnos av VTE hos kritiskt sjuka patienter med COVID-19
icke-överlevande av COVID-19 för att ha signifikanta ökningar av fibrinogennedbrytningsprodukter (FDP), d-dimernivåer, såväl som förlängning av protrombintid (PT), med 71,4% som uppfyller diagnostiska kriterier för DIC . Det måste dock noteras att fibrinogennivåerna initialt kan stiga som en akut fasreaktant och sådana höjningar kanske inte nödvändigtvis är specifika för COVID-19 . Rapporter om förhöjda d-dimernivåer och fibrinogen är allt vanligare hos COVID – 19-drabbade patienter; leda många institutioner att rutinmässigt övervaka dessa värden. Dessa förhöjningar verkar korrelera med ökade nivåer av inflammatoriska markörer och kan vara indikatorer för sjukdomens svårighetsgrad utöver trombotisk risk .
ett högt index för klinisk misstanke om trombotiskt fenomen och deras följd är motiverat för snabb diagnos. Kliniska tecken och symtom på trombos såsom kutana manifestationer (”COVID toe”) , öppen linjetrombos, arteriella eller venösa blodproppar, oförklarlig ökning av syrebehovet eller organdysfunktion bör väcka misstankar och snabba ytterligare undersökningar och/eller diskussioner om terapeutisk intervention när ny information blir tillgänglig verkar det allt viktigare att rutinmässigt övervaka trombocytantal, PT/aPTT, d-dimer och fibrinogen för att hjälpa till att förutse och hantera trombotiska komplikationer. Det har rapporterats att D-dimer nivåer cutoff av 1.5 kg / mL för att förutsäga venösa tromboemboliska händelser har en känslighet och specificitet på 85% respektive 88,5% och ett negativt prediktivt värde på 94,7%. Ändå bör beslut om initiering av terapeutisk antikoagulation inte baseras enbart på godtyckliga d-dimernivåer.
användning av viskoelastrometriska tester såsom Rotationstromboelastometri (ROTEM) kan också användas som ett viktigt övervakningsverktyg. Kort koagulationsbildningstid (CFT) på INTEM (typ av ROTEM för att upptäcka inneboende vägavvikelse) och EXTEM (typ av ROTEM för att upptäcka yttre vägavvikelse) och ökad maximal koagelfasthet (MCF) på INTEM, EXTEM, FIBTEM (typ av ROTEM för att upptäcka fibrinogenavvikelse) indikerar hyperkoagulation och potential för trombogenes . På liknande sätt kan Tromboelastografi (TEG) riktad bedömning av hyperkoagulationsstatus (kort R, K och ökad k-vinkel och MA) vara prediktiv för tromboembolism .
Dugar och kollegor rapporterade nyligen en hög förekomst av spontan ekokontrast (SEC) hos patienter som noterats vid ultraljudsundersökning av vensystemet medan de placerade central linje som kan vara föregångare för venös tromboembolism (VTE). Deras resultat tyder på den potentiella rollen av point-of-care ultraljud (POCUS) som ett övervakningsverktyg för tidig upptäckt av patienter med högre risk för trombotiska händelser .
hantering av antikoagulation
det optimala sättet att hantera antikoagulation hos dessa patienter är fortfarande oklart i avsaknad av väl genomförda studier. Det finns fortfarande stor osäkerhet i optimal hantering av immuntrombos som vanligtvis ses i COVID-19. Nuvarande strategier påverkas starkt av observationsrapporter, fallserier och empiriska institutionella protokoll. Hos asymptomatiska och mildt symptomatiska patienter som inte behöver sjukhusinläggning, bör ambulation fortsätta att vara grunden för tromboprofylax. Det är lämpligt att åtminstone införa profylaktisk antikoagulation hos antagna patienter utan kliniska kontraindikationer . Ofraktionerat heparin och lågmolekylärt heparin (LMWH) har framgångsrikt använts hos dessa patienter både profylaktiskt och terapeutiskt . Högre doser bör övervägas för patienter med högre risk (t.ex. fetma, aktiv malignitet, långvarig orörlighet eller nyligen operation). Som en varning måste det noteras en hög förekomst av VTE har noterats även hos patienter på antingen profylaktisk och terapeutisk antikoagulation vilket gör rutinövervakning extremt viktig .
förutom de vanliga indikationerna såsom fetma eller aktiv malignitet där högre intensitetsdosering av profylaktisk antikoagulation kan vara motiverad, patienter med COVID-19 som visar SEC på övervakningsavbildning kan övervägas för ökad dosering även om högkvalitativa data för att stödja rutinmässig användning av denna strategi för närvarande inte är tillgängliga. Även om vissa retrospektiva studier har visat att systemisk antikoagulation är associerad med förbättrade resultat hos sjukhuspatienter bör slutsatserna från sådana observationsstudier tolkas försiktigt i samband med begränsningar som ofullständig justering för confounders och specifikt ”odödlig tidsförspänning” . Eftersom sådana data från små observationsstudier inte bör användas för att vägleda institutionella riktlinjer i avsaknad av robusta data för att föreslå en gynnsam riskfördelsprofil för sådana strategier. Figur 1 ger en pragmatisk algoritm för hantering av antikoagulation hos en patient på sjukhus med COVID-19-sjukdom baserat på de begränsade tillgängliga bevisen.
algoritm för hantering av antikoagulation hos patienter på sjukhus med COVID-19
förutom COVID-19 har dessa patienter flera andra riskfaktorer för utveckling av trombos som beskrivits ovan. ICU-patienter som är positiva för COVID-19 med förhöjda d-dimernivåer och/eller klinisk-radiologisk misstanke om trombos som noterats ovan bör övervägas för terapeutisk antikoagulation endast efter noggrann bedömning av deras blödningsrisk. Val av agent bör diskuteras via tvärvetenskaplig konsultation och agenter väljs utifrån tillgänglighet, slutorganfunktion och administrationstekniker som betonar minimering av vårdkontakt. Aktiv övervakning av trombos bör fortsätta även efter initiering av terapeutisk antikoagulation eftersom koagulationsprogression har visats hos patienter med terapeutiska nivåer av antikoagulation.
patienter med COVID-19 som upplever en större tromboembolisk händelse såsom PE utan några ytterligare riskfaktorer bör anses ha haft en ”provocerad tromboembolisk händelse” och kan behöva 3-6 månaders antikoagulation . Mindre episoder av DVTs bör fortsätta antikoagulationsbehandling i 2-6 veckor efter utskrivning från sjukhus . Den optimala varaktigheten av antikoagulation för dem med riskfaktorer, antingen nya eller redan existerande riskfaktorer (t .ex. förmaksflimmer) kan behöva modifieras enligt fastställda riktlinjer. Långtidsuppföljningsdata om trombotisk risk efter sjukhusavladdning är dock fortfarande oklara vid denna tidpunkt. Antivirala terapier, som kan användas hos vissa COVID-19-patienter, är potenta enzymhämmare och kan bromsa ämnesomsättningen och förlänga verkningstiden för många läkemedel inklusive direkta orala antikoagulantia så försiktighet bör iakttas när det gäller deras samtidig dosering . Patienterna bör utvärderas fullständigt av det medicinska teamet och apotekarna för att bestämma det mest lämpliga orala antikoagulanten. Profylaktisk antikoagulation bör övervägas hos patienter med förhöjda d-dimernivåer men utan misstanke om eller tecken på trombos. Beslut om urladdningsbehandling bör baseras på sjukhusprotokoll, patientspecifika faktorer och tvärvetenskapliga diskussioner om risknyttaprofilen för valda strategier.
särskilda överväganden
hanteringen av antikoagulation hos COVID-19-patienter extrakorporeal membranoxygenering (ECMO) är ännu mer utmanande . Patienter med eldfast andningssvikt som misslyckas med traditionella räddningsterapier kan kräva veno-venös (VV) ECMO, med en mindre andel som behöver veno-arteriell (VA) stöd . Förvärvad von Willebrands sjukdom, trombocytopeni och blödning är kända komplikationer hos patienter på ECMO . Studier har beskrivit användningen av VV ECMO utan antikoagulation för att minska blödningsriskerna, men den artificiella kontaktytan på ECMO-kretsen i sig orsakar kontinuerlig aktivering av koagulering, vilket skapar en protrombotisk miljö . Den trombotiska risken accentueras ytterligare i närvaro av oinhibiterade COVID-19-sjukdomar. Hantering av COVID-19-patienter på ECMO är en balans mellan behov av antikoagulation och risk för blödning och garanterar därför nära tvärvetenskapliga diskussioner om riskfördelsprofil. En klinisk fas 2-studie pågår för närvarande för att bedöma effekten av tPA (vävnadsplasminogenaktivator) som räddningsterapi för svåra ARDS-patienter (NCT04357730). Den konsekventa demonstrationen av fibrin i luftrum och lungparenkym, tillsammans med fibrin-blodplättmikrotrombi i lungkärlen antyder att plasminogenaktivatorer kan ha en roll för att begränsa Ards-progression och minska ARDS-inducerad dödlighet. För närvarande rekommenderas inte rutinmässig användning av tPA för bärgning hos svåra ARDS-patienter utanför kliniska prövningar förrän säkerhet och effekt av denna behandlingsstrategi är tydligt fastställd.
gravida patienter med COVID-19 har högre risk för trombotiska komplikationer. Trots att de mest är friska och unga finns det rapporter om gravida patienter med COVID-19-sjukdom som kräver intensivvård och är kritiskt sjuka . Med nedsatt immunförsvar och fysiologiska adaptiva förändringar under graviditeten kan gravida kvinnor vara mer mottagliga för COVID-19-infektion än den allmänna befolkningen . Den trombogena risken för COVID-19 förvärras ytterligare av graviditet som i sig är ett hyperkoagulerbart tillstånd . Sådan förening av COVID-19 med graviditet när det gäller ökad tromboembolisk risk garanterar extra försiktighet och kräver ett tvärvetenskapligt tillvägagångssätt för att hantera antikoagulation hos dessa patienter .