virusdetektering och induktion av antivirala signalvägar med RIG-i-liknande receptorer RLR

översikt över RIG-i-liknande receptorer

RIG-i-liknande receptorer (RLRs) är en familj av cytosoliska mönsterigenkänningsreceptorer som är nödvändiga för att detektera viralt RNA och initierar det medfödda immunsvaret. RLR-familjen innehåller tre medlemmar: Retinsyrainducerbar gen I (RIG-I), Melanomdifferentieringsassocierad gen 5 (MDA5) och laboratorium för genetik och fysiologi 2 (LGP2). Dessa receptorer uttrycks i både immun-och icke-immuncelltyper och reglerar signalvägar som främjar IRF3 -, IRF7-beroende uttryck av typ i-och typ III-interferoner (IFN) och NF-kappa B-beroende uttryck av proinflammatoriska cytokiner.

alla tre rlr-familjereceptorer har en DExD/H box RNA-helikasdomän med ATPas-aktivitet. Denna domän tillsammans med den intilliggande C-terminala domänen krävs för RNA-bindning. Dessutom har de C-terminala domänerna för RIG-I och LGP2 visat sig fungera som repressordomäner, vilket säkerställer att receptorerna förblir i en inaktiv konformation tills de är bundna av ett aktiverande RNA. Uppströms om RNA-helikasdomänen har både RIG-I och MDA5 två N-terminala caspasrekryteringsdomäner (kort) som förmedlar signalering genom att interagera med kortdomänen för mitokondriellt membranassocierat protein, Interferon-beta promotor stimulator 1 (IPS-1), även känt som mitokondriellt antiviralt signaleringsprotein (MAVS). LGP2 saknar en N-terminal KORTDOMÄN och kan därför inte interagera med IPS-1/MAVS. Av denna anledning tros LGP2 positivt eller negativt reglera RIG-I-och MDA5-signalering snarare än att fungera som en signalreceptor på egen hand.

RIG-I och MDA5 känner igen olika typer av viralt RNA, men använder vanliga signalvägar för att svara på en mängd olika virus. RIG – I binder företrädesvis till korta 5 ’trifosforylerade dubbelsträngade RNA-molekyler (<300 bp) eller korta 5’ trifosforylerade enkelsträngade RNA som innehåller vissa dubbelsträngade regioner. Dessutom kan RIG-I binda till specifika dubbelsträngade RNA som saknar ett 5 ’fosfat eller innehåller ett 5’ monofosfat. Däremot binder MDA5 internt till längre dubbelsträngade RNA-molekyler (> 1 kb). RNA-bindning genom RIG-I eller MDA5 följs av den icke-kovalenta eller kovalenta bindningen av oförankrade lysin 63-länkade polyubiquitinkedjor till receptorerna, vilket främjar deras homotetramerisering och stabilisering. För RIG-I, kovalent fastsättning av K63-länkade polyubiquitin kedjor har föreslagits att involvera E3 ubiquitin ligaser, TRIM25 och Riplet. Mindre är känt om de faktorer som krävs för tillsats av polyubiquitinkedjor till MDA5, men som

RIG-I, tyder forskning på att denna modifiering är nödvändig för korrekt aktivering av nedströms signalvägar. Efter oligomerisering aktiverar RIG-I och MDA5 IPS-1/MAVS på mitokondriemembranet. Dimerisering av IPS-1/MAVS gör det möjligt att associera med flera adapterproteiner inklusive TRAF-2, TRAF-6 och TRADD, som rekryterar TRAF-3 och traf-familjemedlemsassocierad NF-kappa B-aktivator (TANK) för att utlösa aktiveringen av Tankbindande Kinas-1 (TBK1) och i kappa B-Kinas epsilon (IKK epsilon). TBK1 och IKK epsilonfosforylat IRF3 och IRF7, som sedan homodimeriserar och translokerar till kärnan för att främja uttrycket av typ i och typ III IFNs. Samtidigt rekryterar IPS-1/MAVS-TRADD-komplexet FADD och RIP1 som leder till aktivering av IKK alfa, beta och gamma och fosforylering av i kappa B. Denna fosforylering främjar den ubiquitinberoende proteasomala nedbrytningen av i kappa B, vilket tillåter NF-kappa B att translokera till kärnan och inducera uttrycket av dess målgener. Förutom TRAFs och TRADD kan två andra IPS-1/MAVS-interagerande proteiner också vara involverade i att underlätta RIG-i-signalering. IPS-1 / MAVS har visat sig associera med både Translokas av det yttre membranet 70 (TOM70) i mitokondrier och Stimulator av interferongener (STING), ett fyra transmembranprotein som lokaliseras till det yttre membranet i endoplasmatisk retikulum. Överuttryck och siRNA knockdown-studier tyder på att både TOM70 och STING krävs för IRF3-beroende typ i IFN-produktion efter infektion med specifika RIG-I-aktiverande virus.

för att lära dig mer, besök vårt forskningsområde för RIG-I-like receptorer.