22q11 sindromul de ștergere
sindromul de ștergere 22q11 este a doua cea mai frecventă tulburare cromozomială (în spatele sindromului Down) și cel mai frecvent sindrom de ștergere interstițială. Acest sindrom variabil fenotipic include un spectru de tulburări care afectează structurile asociate cu dezvoltarea celui de-al patrulea arc ramificat și migrarea celulelor crestei neuronale (de exemplu, marile vase ale inimii, orofaringe, linia mediană facială, timus, și glandele paratiroide). Din punct de vedere clinic, pacienții cu 22q11ds prezintă o varietate de constatări, inclusiv tulburări cognitive, anomalii cardiace, hipocalcemie, dismorfologie facială caracteristică și aplazie Timică/paratiroidiană (Emanuel și colab., 2001). Descris inițial ca mai multe sindroame de boală distincte fenotipic înainte de elucidarea etiologiei lor moleculare comune, 22q11ds include VCFS, sindromul DiGeorge și sindromul feței anomaliei conotruncale. În 85% din cazuri, aproximativ 3 megabaze de ADN se pierd, din cauza nealinierii cromatidelor în timpul meiozei, care este frecventă în regiunea 22q11 datorită prezenței regiunilor de repetare a copiilor mici (LCR) de secvență foarte similară. Un alt procent de 10% din cazuri prezintă pierderi de aproximativ 1,5 megabaze, iar restul cazurilor prezintă o varietate de ștergeri mai mici. Mai mult de 30 de gene sunt conținute în regiunea de 3 megabase (Yamagishi, 2002). Delețiile observate în 22q11DS apar de obicei de novo (90% din cazuri), dar sindromul se poate prezenta și ca o tulburare autozomal-dominantă datorită moștenirii unei deleții de la un părinte nediagnosticat anterior (adică în mare parte tăcut clinic) (Vogels și Fryns, 2002).
în urma unui raport inițial de psihoză cu debut precoce la pacienții cu SFV (Shprintzen și colab., 1992), Pulver și colegii (1994c) au descris simptomele psihiatrice la adulții cu VCFS și la o cohortă de pacienți constatați pentru SCZ (Karayiorgou și colab., 1995). Ultimul studiu a identificat două cazuri nediagnosticate anterior la 200 de pacienți, verificate de FISH pentru a transporta ștergeri de 22q11. Aceste constatări, împreună cu rapoartele anterioare de legătură sugestivă la 22q12 (Pulver și colab., 1994b), a sugerat că o genă sau gene din regiunea 22q11ds ar putea contribui la riscul pentru SCZ.
după cum sa menționat deja, 22q11ds nediagnosticat anterior apare la o proporție mică de pacienți cu SCZ cu debut adult (Karayiorgou și colab., 1995; Arinami și colab., 2001) și într-o proporție mai mare de pacienți cu debut de SCZ în timpul copilăriei (Usiskin și colab., 1999). Interesant este că multe dintre deficitele cognitive observate în SCZ, cum ar fi afectarea funcției executive și atenționale și a memoriei de lucru verbale, sunt, de asemenea, afectate la pacienții cu 22q11DS (Woodin și colab., 2001), iar dovezile sugerează că o scădere a unor astfel de abilități cognitive la adolescentul târziu poate fi un avertizor al bolilor psihotice la pacienții cu 22q11DS (Gothelf și colab., 2005).
având în vedere asocierea puternică, în ambele direcții, între tulburările spectrului SCZ și 22q11DS, clinicienii care lucrează la boli psihotice ar trebui să ia în considerare consultarea cu un genetician clinic atunci când pacienții psihotici prezintă dovezi clinice în concordanță cu 22q11ds, cum ar fi facies dismorfice, statură scurtă, palat despicat, defecte structurale cardiace sau hormon paratiroidian scăzut (Bassett și Chow, 1999). În opinia autorilor, elaborarea SCZ cu debut în copilărie ar trebui să includă întotdeauna consultarea cu un genetician clinic, analiza cariotipului și FISH pentru 22q11DS, deoarece copiii cu SCZ prezintă rate remarcabil de mari de 22Q11DS și alte anomalii cromozomiale (Usiskin și colab., 1999). Stabilirea unui diagnostic de 22Q11DS la un pacient cu SCZ poate avea un impact semnificativ asupra îngrijirii pacientului, deoarece unele caracteristici ale 22q11DS, în special hipocalcemia, pot complica tratamentul pacienților cu medicamente antipsihotice, dintre care multe scad pragul convulsiv. Calciul ionizat scăzut poate exacerba acest risc substanțial.
COMT, care codifică enzima catecolamină-catabolică catecol-O-metiltransferază (COMT), se mapează la regiunea de ștergere 22q11ds. Acest locus a atras un interes semnificativ datorită rolului său potențial în reglarea transmisiei sinaptice mediată de catecolamine, în special dopamină. Pacienții cu 22q11DS, deoarece poartă doar o singură copie a genei, se așteaptă să exprime mai puțină enzimă COMT, ceea ce duce, teoretic, la creșteri ale nivelurilor de dopamină, ceea ce ar putea plasa pacienții la un risc mai mare de psihoză.
Lachman și colab. (1996) a descris o variantă funcțională comună la COMT, denumită val108/158met (rs4680), deoarece varianta modifică aminoacidul prezis în pozițiile 158 sau 108 ale formelor legate de membrană și, respectiv, solubile ale enzimei. Alelomorful care conține metionină este instabil termic la temperaturi fiziologice, rezultând o scădere de trei până la patru ori a activității enzimei (Lachman și colab., 1996). Au fost efectuate multe studii de asociere ale SCZ și ale variantei val158 / 108met. Rezultatele acestor studii sunt amestecate în cel mai bun caz, cel puțin opt studii susținând dovezi pentru asocierea dintre SCZ și alela val, dar la fel de multe cu rezultate negative și unul cu asociere cu alela met. Au fost publicate mai multe meta-analize care examinează dacă val158/108met se asociază cu risc pentru SCZ. Glatt și colab. (2003) nu au găsit dovezi care să susțină o asociație în studiile de caz–control și doar dovezi slabe în studiile bazate pe familie, în timp ce Munafo și colegii (2005) nu au găsit dovezi pentru o asociație. Motivele acestor inconsecvențe includ: (1) dimensiunea relativ mică a multor studii, astfel încât puterea de a detecta asocierea a fost scăzută, în special în lumina diferențelor foarte modeste observate în frecvențele alelelor între cazuri și controale (5-8%); (2) există o variație substanțială a populației a frecvenței alelelor val158met, astfel încât structura ocultă a populației (stratificarea etnică) ar putea ascunde mici diferențe de caz–control.
o analiză amplă a asocierii caz-control a SCZ, care a găsit dovezi extrem de semnificative pentru asocierea dintre haplotipurile specifice la COMT și SCZ (Shifman și colab., 2002), a fost realizat într-un eșantion de indivizi evrei Ashkenazi din Israel. Studiul a constatat că, deși a existat un grad moderat de asociere între val158met și SCZ, haplotipul asociat de bază (G la SNP rs737865, în COMT intron 1 și G la rs165599 în regiunea 3′) nu a inclus val158met. Astfel, două SNP-uri comune, unul în amonte (rs737865) și celălalt în regiunea 3′-netradusă (3′ – UTR) (rs165599), au fost mai puternic asociate cu SCZ în acel studiu decât val158met. Bray și colab. (2003) a constatat că haplotipul asociat SCZ raportat de Shifman și colab. (2002) este asociat cu expresia redusă a ARNm COMT în creierul uman, chiar dacă haplotipul conține alela val cu activitate ridicată la val158met. Această observație sugerează cu tărie că alte variante funcționale încă neidentificate la COMT modulează riscul pentru SCZ. Cu toate acestea, un alt studiu care a implicat cel mai mare studiu unic al COMT (inclusiv aproape 1200 de cazuri) nu a găsit dovezi de asociere în niciunul dintre eșantioane la locusul val158met sau la oricare dintre markerii sau haplotipurile Shifman (Williams și colab., 2005).
o analiză a modelelor de metilare ale promotorului care conduce transcrierea formei legate de membrană a COMT (forma predominantă în creier), în creierul postmortem de la controale, pacienți schizofrenici și pacienți bipolari, a constatat hipometilarea legată de diagnostic, în special în lobul frontal stâng, o regiune a creierului aproape sigur implicată în multiple aspecte ale deficitelor sociale și cognitive din SCZ (Abdolmaleky și colab., 2006). Această observație sugerează că unele dintre rezultatele inconsistente în analiza de asociere a COMT pot reflecta complexități care decurg din reglarea epigenetică diferențială a expresiei COMT. Interesant este că, atunci când au fost examinate cantități relative de ARNm, hipometilarea părea să favorizeze exprimarea alelomorfului val al proteinei.