22q11 deletionssyndrom
22q11 deletionssyndrom är den näst vanligaste kromosomala störningen (bakom Downs syndrom) och det vanligaste interstitiella deletionssyndromet. Detta fenotypiskt variabla syndrom innefattar ett spektrum av störningar som påverkar strukturer associerade med utveckling av den fjärde grenbågen och migration av neurala krönceller (t.ex. hjärtats stora kärl, orofarynx, ansikts mittlinje, tymus och paratyroidkörtlar). Kliniskt uppvisar patienter med 22q11ds en mängd olika fynd, inklusive kognitiva funktionsnedsättningar, hjärtabnormaliteter, hypokalcemi, karakteristisk ansiktsdysmorfologi och tymisk/paratyreoidaplasi (Emanuel et al., 2001). Ursprungligen beskrivet som flera fenotypiskt distinkta sjukdomssyndrom före belysningen av deras vanliga molekylära etiologi, 22q11ds inkluderar VCFS, DiGeorge syndrom och conotruncal anomaly face syndrome. I 85% av fallen förloras cirka 3 megabaser DNA på grund av kromatid felinriktning under meios, vilket är vanligt i 22q11-regionen på grund av närvaron av LCR-regioner med låg kopia (LCR) med mycket liknande sekvens. Ytterligare 10% av fallen uppvisar en förlust på cirka 1,5 megabas, och resten av fallen visar en mängd mindre borttagningar. Mer än 30 gener finns i 3-megabasregionen (Yamagishi, 2002). De deletioner som ses i 22q11DS uppträder vanligtvis de novo (90% av fallen i 200% av fallen), men syndromet kan också förekomma som en autosomal dominerande störning på grund av arv av en deletion från en tidigare odiagnostiserad (dvs. till stor del kliniskt tyst) förälder (Vogels och Fryns, 2002).
efter en första rapport om tidig psykos hos patienter med VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver och kollegor (1994c) beskrev psykiatriska symtom hos vuxna med VCFS och i en kohort av patienter som fastställts för SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Den senare studien identifierade två tidigare odiagnostiserade fall hos 200 patienter, verifierade av FISH för att bära 22q11-raderingar. Dessa resultat, tillsammans med tidigare rapporter om suggestiv koppling vid 22q12 (Pulver et al., 1994b), föreslog att en gen eller gener i 22q11ds-regionen skulle kunna bidra till risken för SCZ.
som redan nämnts förekommer tidigare odiagnostiserade 22q11ds hos en liten andel patienter med SCZ för vuxna (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), och i en större andel patienter med början av SCZ under barndomen (Usiskin et al., 1999). Intressant är att många av de kognitiva underskotten som observerats i SCZ såsom försämring av verkställande och uppmärksamhetsfunktion och verbalt arbetsminne också försämras hos 22q11ds-patienter (Woodin et al., 2001), och bevis tyder på att en minskning av sådana kognitiva förmågor hos sena ungdomar kan vara en föregångare till psykotisk sjukdom hos 22q11ds-patienter (Gothelf et al., 2005).
med tanke på den starka föreningen, i båda riktningarna, mellan SCZ-spektrumstörningar och 22q11DS, bör kliniker som arbetar med psykotisk sjukdom överväga samråd med en klinisk genetiker när psykotiska patienter uppvisar kliniska bevis som överensstämmer med 22q11ds, såsom dismorfa facies, kort statur, klyftgom, hjärtstrukturdefekter eller lågt parathyroidhormon (Bassett och Chow, 1999). Enligt författarna bör upparbetning av SCZ i barndomen alltid omfatta samråd med en klinisk genetiker, karyotypanalys och fisk för 22q11ds, eftersom barn med SCZ uppvisar anmärkningsvärt höga frekvenser av 22q11ds och andra kromosomavvikelser (Usiskin et al., 1999). Att upprätta en diagnos av 22Q11DS hos en patient med SCZ kan ha en betydande inverkan på patientvården, eftersom vissa funktioner i 22q11ds, framför allt hypokalcemi, kan komplicera behandlingen av patienter med antipsykotiska läkemedel, varav många sänker anfallströskeln. Lågt joniserat kalcium kan förvärra den risken väsentligt.
COMT, som kodar för katekolamin-kataboliskt enzym katekol-O-metyltransferas (COMT), kartor till 22q11ds-raderingsregionen. Detta locus lockade betydande intresse på grund av dess potentiella roll i regleringen av synaptisk överföring medierad av katekolaminer, särskilt dopamin. Patienter med 22q11DS, eftersom de bara bär en enda kopia av genen, förväntas uttrycka mindre COMT-enzym, vilket i teorin leder till höjningar i dopaminnivåer, vilket i sin tur kan placera patienter med större risk för psykos.
Lachman et al. (1996) beskrev en vanlig funktionell variant vid COMT, kallad val108 / 158met (rs4680), eftersom varianten ändrar den förutsagda aminosyran vid positionerna 158 eller 108 av de membranbundna respektive lösliga formerna av enzymet. Den metionininnehållande allelomorfen är termiskt instabil vid fysiologiska temperaturer, vilket resulterar i en tre – till fyrfaldig minskning av enzymaktiviteten (Lachman et al., 1996). Många associeringsstudier av SCZ och val158 / 108met-varianten har genomförts. Resultaten av dessa studier blandas i bästa fall, med minst åtta studier som hävdar bevis för koppling mellan SCZ och val-allelen, men lika många med negativa resultat och en med koppling till met-allelen. Flera metaanalyser har publicerats för att undersöka om val158 / 108met associerar med risk för SCZ. Glatt et al. (2003) fann inga bevis som stöder en förening i fallkontrollstudier, och endast svaga bevis i familjebaserade studier, medan Munafo och kollegor (2005) inte hittade några bevis för en förening. Orsakerna till dessa inkonsekvenser inkluderar: (1) den relativt lilla storleken på många studier, så att kraften att upptäcka associering var låg, särskilt i ljuset av mycket blygsamma observerade skillnader i allelfrekvenser mellan fall och kontroller (5-8% av antalet fall); (2) Det finns en väsentlig befolkningsvariation av allelfrekvensen för val158met, och så kan ockult befolkningsstruktur (etnisk stratifiering) dölja små fallkontrollskillnader.
en stor fallkontrollföreningsanalys av SCZ, som fann mycket signifikanta bevis för samband mellan specifika haplotyper vid COMT och SCZ (Shifman et al., 2002), genomfördes i ett urval av Ashkenazi judiska individer från Israel. Studien fann att även om det fanns en måttlig grad av association mellan val158met och SCZ, inkluderade den kärnassocierade haplotypen (G vid SNP rs737865, i COMT intron 1 och G vid rs165599 i 3′ – regionen) inte val158met. Således var två vanliga SNP: er, en uppströms (rs737865) och den andra i den 3′-oöversatta regionen (3′-UTR) (rs165599), starkare associerade med SCZ i den studien än val158met. Bray et al. (2003) fann att den SCZ-associerade haplotypen rapporterad av Shifman et al. (2002) är associerad med minskat uttryck av COMT mRNA i mänsklig hjärna, även om den haplotypen innehåller högaktivitetsvalallelen vid val158met. Denna observation tyder starkt på att andra ännu oidentifierade funktionella varianter vid COMT modulerar risken för SCZ. En annan studie som involverade den största enskilda studien av COMT (inklusive nästan 1200 fall) fann emellertid inga bevis för associering i något prov till val158met locus eller till någon av Shifmanmarkörerna eller haplotyperna (Williams et al., 2005).
en analys av metyleringsmönster hos promotorn som driver transkriptionen av den membranbundna formen av COMT (den dominerande formen i hjärnan), i postmortemhjärnor från kontroller, schizofrena patienter och bipolära patienter, fann diagnosrelaterad hypometylering, särskilt i den vänstra frontalloben, en hjärnregion som nästan säkert är involverad i flera aspekter av de sociala och kognitiva underskotten i SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Denna observation antyder att några av de inkonsekventa resultaten i associeringsanalys av COMT kan återspegla komplexiteter som härrör från differentiell epigenetisk reglering av COMT-uttryck. Intressant, när relativa kvantiteter av mRNA undersöktes, tycktes hypometylering gynna uttrycket av val allelomorfen hos proteinet.