22k11 deletion syndrome
22k11 deletion syndrome er den næst mest almindelige kromosomale lidelse (bag ned syndrom) og det mest almindelige interstitielle deletion syndrom. Dette fænotypisk variable syndrom inkluderer et spektrum af lidelser, der påvirker strukturer forbundet med udvikling af den fjerde grenbue og migration af neurale kamceller (f.eks. Klinisk udviser patienter med 22k11d ‘ er en række fund, herunder kognitive svækkelser, hjerteabnormiteter, hypokalcæmi, karakteristisk ansigtsdysmorfologi og thymisk/parathyroid aplasi (Emanuel et al., 2001). Oprindeligt beskrevet som flere fænotypisk forskellige sygdomssyndromer inden belysning af deres fælles molekylære etiologi, 22k11ds inkluderer VCFS, DiGeorge syndrom, og conotruncal anomaly face syndrome. I 85% af tilfældene går cirka 3 megabaser DNA tabt på grund af kromatidforskydning under meiose, hvilket er almindeligt i 22k11-regionen på grund af tilstedeværelsen af lav-kopi-gentagelsesregioner (LCR) med meget lignende sekvens. 10% af tilfældene udviser tab på cirka 1,5 megabaser, og resten af sagerne viser en række mindre sletninger. Mere end 30 gener er indeholdt i 3-megabase-regionen (Yamagishi, 2002). Sletningerne set i 22k11d ‘ er forekommer typisk de novo (90% af tilfældene), men syndromet kan også fremstå som en autosomal-dominerende lidelse på grund af arv af en sletning fra en tidligere udiagnosticeret (dvs.stort set klinisk tavs) forælder (Vogels og Fryns, 2002).
efter en indledende rapport om psykose med tidlig begyndelse hos patienter med VCFS., 1992), Pulver og kolleger (1994c) beskrev psykiatriske symptomer hos voksne med VCFS og i en kohorte af patienter, der blev konstateret for SCS (Karayiorgou et al., 1995). Sidstnævnte undersøgelse identificerede to tidligere udiagnosticerede tilfælde hos 200 patienter, verificeret af FISH til at bære 22k11 sletninger. Disse fund sammen med tidligere rapporter om suggestiv kobling ved 22k12 (Pulver et al., 1994b), foreslog, at et gen eller gener i 22k11ds-regionen kunne bidrage til risiko for SCS.
som allerede nævnt forekommer tidligere udiagnostiserede 22K11D ‘ er hos en lille andel af patienter med voksen-debut SCS (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), og i en større andel af patienter med debut af SCS i barndommen (Usiskin et al., 1999). Interessant nok er mange af de kognitive underskud, der observeres i SCS, såsom svækkelse af udøvende og opmærksom funktion og verbal arbejdshukommelse, også nedsat hos 22k11ds patienter., 2001), og beviser tyder på, at et fald i sådanne kognitive evner hos sen ungdom kan være en harbinger af psykotisk sygdom hos 22k11ds patienter (Gothelf et al., 2005).
i betragtning af den stærke sammenhæng i begge retninger mellem SCS-spektrumforstyrrelser og 22k11d ‘er, bør klinikere, der arbejder op med psykotisk sygdom, overveje konsultation med en klinisk genetiker, når psykotiske patienter præsenterer kliniske beviser i overensstemmelse med 22k11d’ er, såsom dismorfe facier, kort statur, kløft i ganen, hjerte strukturelle defekter eller lavt parathyroidhormon (Bassett og CHV, 1999). Efter forfatterens opfattelse bør oparbejdning af BARNDOMSDEBUT altid omfatte konsultation med en klinisk genetiker, karyotypeanalyse og fisk i 22k11d ‘er, da børn med SCD udviser bemærkelsesværdigt høje hastigheder på 22k11d’ er og andre kromosomabnormiteter (Usiskin et al., 1999). Etablering af en diagnose på 22k11ds hos en patient med SCS kan have en betydelig indvirkning på patientplejen, da nogle træk ved 22k11ds, især hypokalcæmi, kan komplicere behandlingen af patienter med antipsykotiske lægemidler, hvoraf mange sænker anfaldstærsklen. Lavt ioniseret calcium kan forværre denne risiko væsentligt.
COMT, der koder for catecholamin-katabolisk catechol-O-methyltransferase (COMT), kort til 22k11ds-sletningsområdet. Dette locus tiltrak betydelig interesse på grund af dets potentielle rolle i reguleringen af synaptisk transmission medieret af catecholaminer, især dopamin. Patienter med 22k11d ‘ er, fordi de kun bærer en enkelt kopi af genet, forventes at udtrykke mindre COMT, hvilket i teorien fører til stigninger i dopaminniveauer, hvilket igen kan placere patienter med større risiko for psykose.
Lachman et al. (1996) beskrev en almindelig funktionel variant ved COMT, kaldet val108/158met (rs4680), fordi varianten ændrer den forudsagte aminosyre i henholdsvis position 158 eller 108 af membranbundne og opløselige former. Den methioninholdige allelomorph er termisk ustabil ved fysiologiske temperaturer, hvilket resulterer i en tre til fire gange reduktion i aktiviteten (Lachman et al., 1996). Mange associeringsundersøgelser af SCS og val158/108met-varianten er blevet udført. Resultaterne af disse undersøgelser blandes i bedste fald, med mindst otte undersøgelser, der hævder bevis for sammenhæng mellem Val-allelen og val-allelen, men så mange med negative resultater, og en med tilknytning til met-allelen. Der er offentliggjort flere metaanalyser, der undersøger, om val158/108met er forbundet med risiko for SCS. Glatt et al. (2003) fandt ingen beviser, der understøtter en forening i case–control-undersøgelser, og kun svage beviser i familiebaserede undersøgelser, mens Munafo og kolleger (2005) ikke fandt noget bevis for en forening. Årsagerne til disse uoverensstemmelser inkluderer: (1) den relativt lille størrelse af mange undersøgelser, således at kraften til at detektere forening var lav, især i lyset af meget beskedne observerede forskelle i allelfrekvenser mellem tilfælde og kontroller (5-8%); (2) der er en betydelig befolkningsvariation af allelfrekvensen af val158met, og så okkult befolkningsstruktur (etnisk stratificering) kunne skjule små case–control forskelle.
en stor case–control associeringsanalyse af SCS, som fandt meget signifikante beviser for sammenhæng mellem specifikke haplotyper ved COMT og SCS (Shifman et al., 2002), blev udført i en prøve af Ashkenasiske jødiske individer fra Israel. Undersøgelsen viste, at selv om der var en moderat grad af sammenhæng mellem val158met og SCS, inkluderede den kerneassocierede haplotype (G ved SNP rs737865, i COMT intron 1 og G ved rs165599 i 3′ – regionen) ikke val158met. Således var to almindelige SNP’er, en opstrøms (rs737865) og den anden i den 3′-ikke-oversatte region (3 ‘ – UTR) (rs165599), stærkere forbundet med SCS i denne undersøgelse end val158met. Bray et al. (2003) fandt ud af, at den SCS-associerede haplotype rapporteret af Shifman et al. (2002) er forbundet med reduceret ekspression af COMT mRNA i menneskelig hjerne, selvom denne haplotype indeholder val-allelen med høj aktivitet ved val158met. Denne observation antyder kraftigt, at andre endnu uidentificerede funktionelle varianter hos COMT modulerer risikoen for SC. En anden undersøgelse, der involverede den største enkeltundersøgelse af COMT (inklusive næsten 1200 tilfælde), fandt imidlertid ingen beviser for tilknytning i nogen af prøverne til val158met-locus eller til nogen af Shifman-markørerne eller haplotyperne., 2005).
en analyse af methyleringsmønstre af promotoren, der driver transkription af den membranbundne form af COMT (den dominerende form i hjernen), i postmortem-hjerner fra kontroller, schisofreniske patienter og bipolære patienter, fandt diagnoserelateret hypomethylering, især i venstre frontal lobe, en hjerneområde næsten helt sikkert involveret i flere aspekter af de sociale og kognitive underskud i SCT (Abdolmaleky et al., 2006). Denne observation antyder, at nogle af de inkonsekvente resultater i associeringsanalyse af COMT kan afspejle kompleksiteter som følge af differentiel epigenetisk regulering af COMT-ekspression. Interessant nok, når relative mængder mRNA blev undersøgt, syntes hypomethylering at favorisere ekspression af proteinets Val-allelomorph.