22q11 delecí syndrom
22q11 delecí syndrom je druhou nejčastější chromozomální poruchy (downův syndrom), a nejčastější intersticiální delece syndrom. Tento fenotypově variabilní syndrom zahrnuje spektrum onemocnění postihující struktury spojené s vývojem čtvrtého branchiální oblouk a migrace buněk neurální lišty (např. velké cévy, srdce, hltanu, obličeje středové čáry, brzlíku a příštítných tělísek). Klinicky, pacienti s 22q11DS vykazují řadu nálezů, včetně kognitivní poruchy, srdeční abnormality, hypokalcémie, charakteristické obličejové dysmorphology, a thymu/příštítných aplazie (Emanuel et al., 2001). Původně popsán jako několik fenotypově odlišných onemocnění, syndromy před objasnění jejich společné molekulární etiologie, 22q11DS zahrnuje VCFS, Digeorgův syndrom, a conotruncal anomálie obličeje syndrom. V ∼ 85% případů, přibližně 3 megabases DNA jsou ztraceny, vzhledem k chromatid vychýlení během meiózy, který je běžný v regionu 22q11 vzhledem k přítomnosti low-kopírování opakovat (LCR) regiony velmi podobné sekvence. Dalších 10% případů vykazuje ztrátu přibližně 1,5 megabáze a zbytek případů vykazuje řadu menších delecí. Více než 30 genů je obsaženo v oblasti 3-megabáze (Yamagishi, 2002). Delece vidět v 22q11DS obvykle dochází de novo (∼ 90% případů), ale syndrom může také prezentovat jako autozomálně dominantní porucha způsobená dědictví výmaz z dříve nediagnostikované (tj. do značné míry klinicky němé) rodič (Vogels a Fryns, 2002).
po počáteční zprávě o časném nástupu psychózy u pacientů s VCFS (Shprintzen et al ., 1992), Pulver a kolegové (1994c) popsal psychiatrické symptomy u dospělých s VCFS a v kohortě pacientů zjištěn pro SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Druhá studie identifikovala dva dříve nediagnostikované případy u 200 pacientů, ověřené rybami, že nesou odstranění 22q11. Tato zjištění spolu s dřívějšími zprávami o sugestivní vazbě na 22q12 (Pulver et al ., 1994b), navrhl, že gen nebo geny v oblasti 22q11DS by mohly přispět k riziku pro SCZ.
jak již bylo uvedeno, dříve nediagnostikovaný 22q11DS se vyskytuje u malého podílu pacientů s SCZ s dospělým nástupem (Karayiorgou et al ., 1995; Arinami a kol., 2001) a ve větší části pacientů s nástupem SCZ během dětství (Usiskin et al., 1999). Zajímavé je, že mnoho z kognitivní deficit pozorován v SCZ, jako je zhoršení výkonný a pozornostní funkce a verbální pracovní paměť jsou také poruchou v 22q11DS pacientů (Woodin et al., 2001) a důkazy naznačují, že pokles takových kognitivních schopností u pozdního adolescenta může být předzvěstí psychotického onemocnění u pacientů s 22q11DS (Gothelf et al ., 2005).
Vzhledem k silné asociace, a to v obou směrech, mezi SCZ-spektrum poruch a 22q11DS, lékařům pracovat až psychotické onemocnění by měly zvážit konzultaci s klinickým genetikem při psychotických pacientů přítomné s klinických důkazech v souladu s 22q11DS, jako dismorphic facie, malý vzrůst, rozštěp patra, srdeční strukturální vady, nebo nízké hladiny parathormonu (Bassett a Chow, 1999). Podle názoru autorů, práce z dětství-nástup SCZ by mělo vždy zahrnovat konzultace s klinickým genetikem, analýzy karyotypu a FISH pro 22q11DS, jako děti s SCZ vykazují mimořádně vysokou míru 22q11DS a jiných chromozomálních abnormalit (Usiskin et al., 1999). Stanovení diagnózy 22q11DS u pacienta s SCZ může mít významný dopad na péči o pacienta, jako některé funkce 22q11DS, především hypokalcémie, může zkomplikovat léčbu pacientů s antipsychotické léky, z nichž mnohé snižují křečový práh. Nízko ionizovaný vápník může toto riziko podstatně zhoršit.
COMT, kódování katecholaminů-katabolický enzym katechol-O-methyltransferáza (COMT), mapy do 22q11DS smazání regionu. Toto místo přitahovalo významný zájem kvůli své potenciální roli v regulaci synaptického přenosu zprostředkovaného katecholaminy, zejména dopaminem. Pacienti s 22q11DS, protože oni nesou pouze jednu kopii genu, se očekává, že vyjádřit méně COMT je enzym, což vede v teorii, ke zvýšení hladiny dopaminu, což by zase mohlo pacienty větší riziko psychózy.
Lachman et al. (1996) popsal společné funkční varianta na COMT, označované jako val108/158met (rs4680), protože varianta změny předpokládané aminokyselin na pozicích 158 nebo 108 membránu vázané a rozpustné formy enzymu, respektive. Alelomorf obsahující methionin je při fyziologických teplotách tepelně nestabilní, což má za následek tří-až čtyřnásobné snížení aktivity enzymu (Lachman et al ., 1996). Bylo provedeno mnoho asociačních studií SCZ a varianty val158/108met. Výsledky těchto studií jsou přinejlepším smíšené, přičemž nejméně osm studií tvrdí, že důkazy o spojení mezi SCZ a alelou val, ale tolik s negativními výsledky, a jeden s asociací s alelou met. Bylo publikováno několik metaanalýz zkoumajících, zda val158 / 108met souvisí s rizikem pro SCZ. Glatt et al. (2003) zjistili, žádný důkaz na podporu sdružení v case–control studiích, a to pouze slabé důkazy v rodině, na studiích, zatímco Munafo a kolegové (2005) zjistili, žádný důkaz pro spojení. Důvody těchto nesrovnalostí zahrnují: (1) relativně malé velikosti mnoho studií, tak to moc zjišťovat asociace byla nízká, zvláště ve světle velmi skromný pozorované rozdíly v četnosti alel mezi případy a kontrolami (∼ 5-8%); (2) existuje značná populace variace alely frekvence val158met, a tak okultní struktury obyvatelstva (etnické stratifikace) mohl obskurní malé case–control rozdíly.
velký case–control association analýza SCZ, který našel velmi významné důkazy pro souvislost mezi konkrétní haplotypy na COMT a SCZ (Shifman et al., 2002), byl proveden na vzorku aškenázských židovských jedinců z Izraele. Studie zjistila, že, ačkoli tam byl mírný stupeň asociace mezi val158met a SCZ, jádro spojené haplotyp (G na SNP rs737865, v COMT intron 1, a G na rs165599 v 3′ oblasti) neobsahoval val158met. Dva běžné SNP, jeden proti proudu (rs737865) a druhý v 3′-nepřeložené oblasti (3′-UTR) (rs165599), byly v této studii silněji spojeny s SCZ než val158met. Bray et al. (2003) zjistil, že haplotyp spojený s SCZ hlášený Shifmanem et al. (2002) je spojena se sníženou expresí mRNA COMT v lidském mozku, i když tento haplotyp obsahuje vysoce aktivní alelu val na val158met. Toto pozorování silně naznačuje, že jiné dosud neidentifikované funkční varianty na COMT modulují riziko pro SCZ. Nicméně, další studie zahrnující největší samostatnou studii COMT (včetně téměř 1200 případů) zjistili, žádný důkaz pro sdružení buď vzorek na val158met locus nebo na kteroukoli Shifman značky nebo haplotypy (Williams et al., 2005).
analýza vzory methylace promotoru řízení transkripce membránu vázané formě COMT (převládající forma v mozku), v posmrtné mozek z kontrol, pacientů se schizofrenií a bipolární pacientů, zjistili, diagnostika-související hypomethylation, a to zejména v levém frontálním laloku, oblasti mozku, která téměř jistě podílí více aspekty sociální a kognitivní deficity v SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Toto pozorování naznačuje, že některé z nekonzistentních výsledků v asociační analýze COMT mohou odrážet složitosti vyplývající z diferenciální epigenetické regulace exprese COMT. Zajímavé je, že když byla zkoumána relativní množství mRNA, zdálo se, že hypomethylace podporuje expresi val alelomorfu proteinu.