22q11 síndrome de deleção
a síndrome de deleção 22q11 é a segunda doença cromossômica mais comum (atrás da síndrome de Down), e a síndrome de deleção intersticial mais comum. Esta síndrome fenotipicamente variável inclui um espectro de transtornos que afetam as estruturas associadas ao desenvolvimento do quarto arco branchial e migração de células da crista neural (por exemplo, os grandes vasos do coração, a orofaringe, linha média facial, timo e glândulas paratiróides). Clinicamente, os doentes com 22q11DS apresentam uma variedade de Resultados, incluindo deficiências cognitivas, anomalias cardíacas, hipocalcemia, dismorfologia facial Característica e aplasia timica/paratiróide (Emanuel et al., 2001). Originalmente descrito como várias síndromes fenotipicamente distintas da doença antes da elucidação de sua etiologia molecular comum, 22q11DS inclui VCFS, síndrome de DiGeorge, e síndrome de face de anomalia conotruncal. Em ∼ 85% dos casos, aproximadamente 3 megabases de DNA são perdidas, devido ao desalinhamento cromatídico durante a meiose, o que é comum na região 22T11 devido à presença de regiões de repetição de cópia baixa (LCR) de seqüência altamente similar. Outros ∼ 10% dos casos apresentam perda de aproximadamente 1,5 megabases, e o restante dos casos mostram uma variedade de supressões menores. Mais de 30 genes estão contidos na região de 3 megabase (Yamagishi, 2002). As exclusões visto em 22q11DS ocorrem normalmente de novo (∼ 90% dos casos), mas a síndrome também podem apresentar como um autossômica dominante transtorno devido à herança de uma exclusão a partir de uma previamente diagnosticada (por exemplo, em grande parte clinicamente silencioso) pai (Vogels e Fryns, 2002).
após um relatório inicial de psicose precoce em doentes com VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver e colegas (1994c) descreveram sintomas psiquiátricos em adultos com VCFS e numa coorte de doentes apurados para SCZ (Karayiorgou et al., 1995). Este último estudo identificou dois casos previamente não diagnosticados em 200 doentes, verificados por peixes, para serem portadores de 22 supressões do Q11. Estes resultados, juntamente com relatórios anteriores de ligação sugestiva a 22q12 (Pulver et al., 1994b), sugeriu que um gene ou genes na região 22q11DS poderiam contribuir para o risco para SCZ.
como já foi referido, 22q11d previamente não diagnosticados ocorre numa pequena proporção de doentes com SCZ de início adulto (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), e numa maior proporção de doentes com início de ZCZ durante a infância (Usiskin et al., 1999). Curiosamente, muitos dos déficits cognitivos observados no SCZ, tais como o comprometimento da função executiva e de atenção e memória de trabalho verbal também estão prejudicados em 22t11ds pacientes (Woodin et al., 2001), e as evidências sugerem que um declínio dessas habilidades cognitivas em adolescentes tardios pode ser um prenúncio de doença psicótica em pacientes 22q11DS (Gothelf et al., 2005).
Dada a forte associação, em ambos os sentidos, entre SCZ-transtornos do espectro e 22q11DS, os médicos trabalhando até psicóticos, doença deve considerar a consulta com um médico geneticista quando psicóticos, os pacientes se apresentam com evidências clínicas consistentes com 22q11DS, tais como dismorphic fácies, baixa estatura, fenda palatina, cardíaca defeitos estruturais ou baixo nível de hormônio da paratireóide (Bassett e Chow, 1999). Na opinião dos autores, o trabalho de criação de SCZ na infância deve incluir sempre consulta com um geneticista clínico, análise de cariótipo e peixes para 22q11DS, já que crianças com SCZ apresentam taxas notavelmente elevadas de 22q11DS e outras anomalias cromossômicas (Usiskin et al., 1999). O estabelecimento de um diagnóstico de 22q11DS em um paciente com SCZ pode ter um impacto significativo no tratamento do paciente, como alguns recursos do 22q11DS, mais notavelmente hipocalcemia, pode complicar o tratamento de pacientes com medicamentos antipsicóticos, muitos dos quais diminuir o limiar convulsivo. O baixo teor de cálcio ionizado pode exacerbar substancialmente esse risco.
COMT, encoding the catecolamine-catabolic enzyme catecol-o-metiltransferase (COMT), maps to the 22q11DS deletion region. Este locus atraiu um interesse significativo devido ao seu potencial papel na regulação da transmissão sináptica mediada por catecolaminas, particularmente dopamina. Pacientes com 22q11DS, porque eles carregam apenas uma única cópia do gene, são esperados para expressar menos enzima COMT, levando, em teoria, a elevações dos níveis de dopamina, o que por sua vez poderia colocar pacientes em maior risco de psicose.
Lachman et al. (1996) descreveram um funcional comum variante COMT, conhecido como val108/158met (rs4680), porque a variante alterações a predita de aminoácidos nas posições 158 ou 108 da membrana-bound e solúvel formas da enzima, respectivamente. O alelomorfo contendo metionina é termicamente instável a temperaturas fisiológicas, resultando em um decremento de três a quatro vezes na atividade enzimática (Lachman et al., 1996). Foram realizados muitos estudos de associação da SCZ e da variante val158/108met. Os resultados desses estudos são misturados, na melhor das hipóteses, com pelo menos oito estudos reivindicando evidência de associação entre a SCZ e o alelo val, mas tantos com resultados negativos, e um com associação ao Alelo met. Várias meta-análises foram publicadas examinando se o val158/108met associa o risco para a SCZ. Glatt et al. (2003) não foram encontradas provas que sustentem uma associação em estudos de caso–controlo, e apenas provas fracas em estudos baseados na família, enquanto Munafo e colegas (2005) não encontraram provas para uma associação. As razões para estas inconsistências incluem: (1) o tamanho relativamente pequeno de muitos estudos, de modo que o poder de detectar a associação foi baixo, especialmente à luz de diferenças muito modestas observadas nas frequências alelas entre os casos e controles (∼ 5-8%); (2) há uma variação substancial da população da frequência alelo de val158met, e assim a estrutura da população oculta (estratificação étnica) poderia obscurecer pequenas diferenças de controle de casos.
a large case-control association analysis of SCZ, which found highly significant evidence for association between specific haplotypes at COMT and SCZ (Shifman et al., 2002), foi realizado em uma amostra de judeus Ashkenazi de Israel. O estudo concluiu que, embora houvesse um grau moderado de associação entre val158met e SCZ, o haplótipo associado ao núcleo (G na SNP rs737865, no intron 1 da COMT e G na Região 3′ rs165599) não incluía o val158met. Assim, dois SNPs comuns, um a montante (rs737865) e o outro na Região 3′-não traduzida (3′-UTR) (rs165599), estavam mais fortemente associados com a SCZ nesse estudo do que val158met. Bray et al. (2003) found that the SCZ-associated haplotype reported by Shifman et al. (2002) is associated with reduced expression of COMT mRNA in human brain, even though that haplotype contains the high-activity val allele at val158met. Esta observação sugere fortemente que outras variantes funcionais ainda não identificadas na COMT modulam o risco para a SCZ. No entanto, outro estudo envolvendo o maior estudo único da COMT (incluindo quase 1200 casos) não encontrou evidência de associação em qualquer amostra para o val158met locus ou para qualquer um dos marcadores de Shifman ou haplotipos (Williams et al., 2005).
Uma análise de padrões de metilação do promotor de condução transcrição da membrana-formulário dependente da COMT (a forma predominante no cérebro), em cérebros post-mortem de controles, pacientes esquizofrênicos, bipolares e pacientes, encontrado diagnóstico relacionados com hypomethylation, especialmente no lobo frontal esquerdo, uma região do cérebro, quase certamente, envolvidos em vários aspectos sociais e déficits cognitivos em SCZ (Abdolmaleky et al., 2006). Esta observação sugere que alguns dos resultados inconsistentes na análise de associação da COMT podem refletir complexidades decorrentes da regulação epigenética diferencial da expressão da COMT. Curiosamente, quando quantidades relativas de ARNm foram examinadas, a hipometilação pareceu favorecer a expressão do Val alelomorfe da proteína.