22q11 delesjonssyndrom
22q11 delesjonssyndrom er den nest vanligste kromosomale lidelsen (bak Downs syndrom), og det vanligste interstitielle delesjonssyndromet. Dette fenotypisk variable syndromet inkluderer et spekter av lidelser som påvirker strukturer forbundet med utvikling av den fjerde grenbuen og migrasjon av nevrale kamceller(f. eks. de store karene i hjertet, oropharynx, ansikts midtlinje, tymus og parathyroidkjertler). Klinisk viser pasienter med 22q11DS en rekke funn, inkludert kognitive svekkelser, hjerteavvik, hypokalsemi, karakteristisk ansiktsdysmorfologi og tymisk / parathyroid aplasi (Emanuel et al., 2001). Opprinnelig beskrevet som flere fenotypisk distinkte sykdomssyndromer før avklaring av deres felles molekylær etiologi, 22q11ds inkluderer VCFS, DiGeorge syndrom, og conotruncal anomaly face syndrom. I ∼ 85% av tilfellene går ca. 3 megabaser AV DNA tapt på grunn av kromatid-feiljustering under meiose, noe som er vanlig i 22q11-regionen på grunn av lavkopi-repetisjon (lcr) – regioner med svært lik sekvens. En annen ∼ 10% av tilfellene viser tap på omtrent 1,5 megabaser, og resten av tilfellene viser en rekke mindre slettinger. Mer enn 30 gener er inneholdt i 3-megabase regionen (Yamagishi, 2002). Slettingene sett i 22q11DS forekommer vanligvis de novo (∼90% av tilfellene), men syndromet kan også forekomme som en autosomal-dominant lidelse på grunn av arv av sletting fra en tidligere udiagnostisert (dvs.i stor grad klinisk stille) forelder (Vogels og Fryns, 2002).
Etter en innledende rapport om tidlig debut av psykose hos PASIENTER MED VCFS (Shprintzen et al., 1992), Pulver og kolleger (1994c) beskrev psykiatriske symptomer hos voksne MED VCFS og i en kohort av pasienter fastslått FOR SCZ (Karayiorgou et al ., 1995). Den sistnevnte studien identifiserte to tidligere udiagnostiserte tilfeller hos 200 pasienter, verifisert AV FISH for å bære 22q11 slettinger. Disse funnene, sammen med tidligere rapporter om suggestiv kobling ved 22q12 (Pulver et al., 1994b), foreslo at et gen eller gener i 22q11ds-regionen kunne bidra til risiko for SCZ.
som allerede nevnt forekommer tidligere udiagnostiserte 22Q11DS hos en liten andel pasienter MED SCZ hos voksne (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), og i en større andel pasienter med oppstart AV SCZ i barndommen (Usiskin et al., 1999). Interessant nok er mange av de kognitive underskuddene observert I SCZ som nedsatt utøvende og oppmerksomhetsfunksjon og verbalt arbeidsminne også svekket hos 22q11ds-pasienter (Woodin et al., 2001), og bevis tyder på at en nedgang i slike kognitive evner hos sen ungdom kan være en harbinger av psykotisk sykdom hos 22q11ds-pasienter (Gothelf et al., 2005).
gitt den sterke sammenhengen, i begge retninger, MELLOM SCZ-spektrumforstyrrelser og 22q11DS, bør klinikere som arbeider med psykotisk sykdom vurdere konsultasjon med en klinisk genetiker når psykotiske pasienter presenterer klinisk bevis som samsvarer med 22q11DS, som dismorfe facies, kort statur, spalt gane, hjertestrukturfeil eller lavt parathyroidhormon (Bassett og Chow, 1999). I forfatterens syn bør arbeidet MED barndomsutbrudd ALLTID omfatte konsultasjon med en klinisk genetiker, karyotypeanalyse og FISK for 22q11DS, da barn MED SCZ utviser bemerkelsesverdig høye frekvenser av 22Q11DS og andre kromosomavvik (Usiskin et al., 1999). Etablering av en diagnose på 22Q11DS hos EN PASIENT MED SCZ kan ha en betydelig innvirkning på pasientomsorgen, da noen funksjoner i 22q11DS, spesielt hypokalsemi, kan komplisere behandling av pasienter med antipsykotiske medisiner, hvorav mange senker anfallstærskelen. Lavt ionisert kalsium kan forverre denne risikoen betydelig.
COMT, koding av katekolamin-katabolisk enzym katekol-o-metyltransferase (COMT), kart til 22q11ds delesjonsregion. Dette locus tiltrukket betydelig interesse på grunn av sin potensielle rolle i reguleringen av synaptisk overføring mediert av katekolaminer, spesielt dopamin. Pasienter med 22q11DS, fordi de bare bærer en enkelt kopi av genet, forventes å uttrykke mindre COMT-enzym, noe som i teorien fører til forhøyede dopaminnivåer, noe som igjen kan gi pasienter større risiko for psykose.
Lachman et al. (1996) beskrev en vanlig funksjonell variant VED COMT, referert til som val108/158MET (rs4680), fordi varianten endrer den forutsagte aminosyren ved henholdsvis posisjoner 158 eller 108 av membranbundne og oppløselige former av enzymet. Den metioninholdige allelomorfen er termisk ustabil ved fysiologiske temperaturer, noe som resulterer i en tre – til firefold reduksjon i enzymaktiviteten (Lachman et al., 1996). Mange assosiasjonsstudier AV SCZ og val158/108met varianten har blitt utført. Resultatene av disse studiene er blandet i beste fall, med minst åtte studier som hevder bevis for sammenheng MELLOM SCZ og val allelet, men så mange med negative resultater, og en med tilknytning til met allelet. Flere meta-analyser har blitt publisert undersøke om val158/108met assosierer med risiko FOR SCZ. Glatt et al. (2003) fant ingen bevis som støtter en forening i case–control studier, og bare svake bevis i familiebaserte studier, Mens Munafo og kolleger (2005) fant ingen bevis for en forening. Årsakene til disse inkonsekvensene inkluderer: (1) den relativt små størrelsen på mange studier, slik at kraften til å oppdage forening var lav, spesielt i lys av svært beskjedne observerte forskjeller i allelfrekvenser mellom tilfeller og kontroller (∼ 5-8%); (2) det er en betydelig populasjonsvariasjon av allelfrekvensen av val158met, og så okkult befolkningsstruktur (etnisk stratifisering) kunne skjule små case–control forskjeller.
en stor case–control association analyse AV SCZ, som fant svært betydelig bevis for tilknytning mellom spesifikke haplotypes PÅ COMT OG SCZ (Shifman et al ., 2002), ble gjennomført i et utvalg Av Ashkenazi Jødiske personer Fra Israel. Studien fant at selv om det var en moderat grad av tilknytning mellom val158met OG SCZ, inkluderte kjerneassosiert haplotype (G VED SNP rs737865, I COMT intron 1 og G ved rs165599 i 3′ – regionen) ikke val158met. Dermed var to vanlige Snper, en oppstrøms (rs737865) og den andre i 3′-uoversatt region (3′-UTR) (rs165599), sterkere assosiert MED SCZ i den studien enn val158met. Bray et al. (2003) fant AT SCZ-assosiert haplotype rapportert Av Shifman et al. (2002) er assosiert med redusert ekspresjon AV COMT mRNA i menneskets hjerne, selv om den haplotypen inneholder høyaktivitets val allel på val158met. Den observasjonen tyder sterkt på at andre uidentifiserte funksjonelle varianter ved COMT modulerer risikoen for SCZ. Imidlertid fant en annen studie som involverte den største enkeltstudien AV COMT (inkludert nesten 1200 tilfeller) ingen bevis for tilknytning i enten prøven til val158met locus eller til Noen Av Shifman markørene eller haplotypene (Williams et al., 2005).
en analyse av metyleringsmønstre av promotoren som driver transkripsjon av membranbundet FORM AV COMT( den dominerende formen i hjernen), i postmortemhjerner fra kontroller, schizofrene pasienter og bipolare pasienter, fant diagnoserelatert hypometylering, spesielt i venstre frontallapp, en hjernegruppe nesten helt sikkert involvert i flere aspekter av de sosiale og kognitive underskuddene I SCZ (Abdolmaleky et al ., 2006). Denne observasjonen antyder at noen av de inkonsekvente resultatene i assosiasjonsanalyse av COMT kan gjenspeile kompleksiteter som følge av differensial epigenetisk regulering av COMT-uttrykk. Interessant, når relative mengder av mRNA ble undersøkt, hypomethylation syntes å favorisere uttrykk for val allelomorph av proteinet.