22q11 deléciós szindróma
a 22q11 deléciós szindróma a második leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség (Down-szindróma mögött), és a leggyakoribb intersticiális deléciós szindróma. Ez a fenotípusosan változó szindróma olyan rendellenességek spektrumát foglalja magában, amelyek befolyásolják a negyedik ágív fejlődésével és az idegi gerincsejtek migrációjával kapcsolatos struktúrákat (például a szív nagy erei, az oropharynx, az arc középvonala, a csecsemőmirigy és a mellékpajzsmirigy). Klinikailag a 22q11ds-ben szenvedő betegek számos eredményt mutatnak, beleértve a kognitív károsodásokat, a szív rendellenességeit, a hypocalcaemiát, a jellegzetes arc diszmorfológiát és a thymic / parathyroid aplasia (Emanuel et al., 2001). Eredetileg több fenotípusosan különálló betegség szindrómaként írták le közös molekuláris etiológiájuk tisztázása előtt, a 22q11DS magában foglalja a VCFS-t, a DiGeorge-szindrómát és a konotruncal anomália arc szindrómát. Az esetek 85% – ában körülbelül 3 megabázis DNS elvész a kromatid eltérése miatt a meiózis során, ami a 22q11 régióban gyakori a jelenléte miatt alacsony másolatú ismétlés (LCR) nagyon hasonló szekvenciájú régiók. Az esetek további 10% – a körülbelül 1,5 megabázis veszteséget mutat, az esetek fennmaradó része pedig számos kisebb törlést mutat. Több mint 30 gén található a 3 megabázisos régióban (Yamagishi, 2002). A 22q11ds-ben észlelt deléciók jellemzően de novo-ban fordulnak elő (az esetek 90%-ában), de a szindróma autoszomális-domináns rendellenességként is megjelenhet egy korábban nem diagnosztizált (azaz nagyrészt klinikailag csendes) szülő deléciójának öröklődése miatt (Vogels and Fryns, 2002).
a VCFS-ben szenvedő betegek korai kezdetű pszichózisáról szóló első jelentést követően (Shprintzen et al., 1992), Pulver és munkatársai (1994c) pszichiátriai tüneteket írtak le VCFS-ben szenvedő felnőtteknél és az SCZ-re megállapított betegek egy csoportjában (Karayiorgou et al., 1995). Ez utóbbi tanulmány két korábban nem diagnosztizált esetet azonosított 200 betegnél, amelyeket a FISH igazolt 22q11 törlések hordozására. Ezek a megállapítások, valamint a 22q12-es szuggesztív kapcsolódásról szóló korábbi jelentések (Pulver et al., 1994b) azt javasolta, hogy egy gén vagy gének a 22q11ds régióban hozzájárulhatnak az SCZ kockázatához.
mint már említettük, a korábban nem diagnosztizált 22Q11DS a felnőttkori SCZ-ben szenvedő betegek kis hányadában fordul elő (Karayiorgou et al., 1995; Arinami et al., 2001), valamint a gyermekkori SCZ-ben szenvedő betegek nagyobb arányában (Usiskin et al., 1999). Érdekes módon az SCZ-ben megfigyelt kognitív deficitek közül sok, például a végrehajtó és a figyelmi funkció, valamint a verbális munkamemória károsodása szintén károsodott a 22q11ds betegeknél (Woodin et al., 2001), és a bizonyítékok arra utalnak, hogy az ilyen kognitív képességek csökkenése a késő serdülőkorban a pszichotikus betegség előfutára lehet 22q11ds betegeknél (Gothelf et al., 2005).
mivel az SCZ-spektrum rendellenességek és a 22q11ds között mindkét irányban erős összefüggés van, a pszichotikus betegséget vizsgáló klinikusoknak fontolóra kell venniük a klinikai genetikussal való konzultációt, amikor a pszichotikus betegek 22q11ds-re vonatkozó klinikai bizonyítékokkal rendelkeznek, például dismorf facies, alacsony termetű, szájpadhasadék, szív szerkezeti rendellenességek vagy alacsony mellékpajzsmirigy-hormon (Bassett and Chow, 1999). A szerzők véleménye szerint a gyermekkorban kialakuló SCZ-nek mindig magában kell foglalnia a klinikai genetikussal való konzultációt, a kariotípus-elemzést és a 22Q11DS FISH-t, mivel az SCZ-ben szenvedő gyermekek rendkívül magas 22q11ds-t és más kromoszóma-rendellenességeket mutatnak (Usiskin et al., 1999). A 22Q11DS diagnózisának megállapítása SCZ-ben szenvedő betegnél jelentős hatással lehet a betegellátásra, mivel a 22q11ds egyes jellemzői, nevezetesen a hypocalcaemia megnehezítheti a betegek kezelését antipszichotikus gyógyszerekkel, amelyek közül sok csökkenti a rohamküszöböt. Az alacsony ionizált kalcium jelentősen súlyosbíthatja ezt a kockázatot.
a katekolamin-katabolikus katekol-O-metiltranszferáz (COMT) enzimet kódoló COMT a 22q11ds deléciós régióra térképez. Ez a lokusz jelentős érdeklődést váltott ki, mivel potenciális szerepet játszott a katekolaminok, különösen a dopamin által közvetített szinaptikus transzmisszió szabályozásában. A 22q11ds-ben szenvedő betegek, mivel csak a gén egyetlen példányát hordozzák, várhatóan kevesebb COMT enzimet expresszálnak, ami elméletileg a dopaminszint emelkedéséhez vezet,ami viszont a betegeket nagyobb kockázatnak teheti ki pszichózis.
Lachman et al. (1996) leírt egy közös funkcionális variánst a COMT-nál, amelyet val108/158met (rs4680) néven említenek, mert a variáns megváltoztatja az előre jelzett aminosavat az enzim membránhoz kötött, illetve oldható formáinak 158.vagy 108. pozíciójában. A metionint tartalmazó allelomorf fiziológiás hőmérsékleten termikusan instabil, ami az enzimaktivitás három – négyszeres csökkenését eredményezi (Lachman et al., 1996). Az SCZ-vel és a val158/108met variánssal kapcsolatban számos asszociációs vizsgálatot végeztek. E vizsgálatok eredményei a legjobb esetben is vegyesek: legalább nyolc tanulmány bizonyítja az SCZ és a val allél közötti összefüggést, de ugyanannyi negatív eredménnyel, egy pedig a met allélhoz kapcsolódik. Számos metaanalízist tettek közzé, amelyek azt vizsgálták, hogy a val158 / 108met összefügg-e az SCZ kockázatával. Glatt et al. (2003) nem talált bizonyítékot arra, hogy az esettanulmányok összefüggést támasztanának alá, és csak gyenge bizonyítékot találtak a családi alapú vizsgálatokban, míg Munafo és munkatársai (2005) nem találtak bizonyítékot az összefüggésre. Ezen következetlenségek okai a következők: (1) számos tanulmány viszonylag kis mérete, így az asszociáció kimutatásának ereje alacsony volt, különösen az esetek és a kontrollok közötti allélfrekvenciák nagyon szerény különbségeinek fényében (5-8%); (2) a val158met allélfrekvenciájának jelentős populációs változása van, így az okkult populációs struktúra (etnikai rétegződés) elhomályosíthatja a kis eset–kontroll különbségeket.
az SCZ nagy eset-kontroll asszociációs elemzése, amely rendkívül jelentős bizonyítékot talált a COMT és az SCZ specifikus haplotípusai közötti kapcsolatra (Shifman et al., 2002), Izraelből származó askenázi zsidó egyének mintájában végezték. A tanulmány megállapította, hogy bár a val158met és az SCZ között mérsékelt összefüggés volt, a maghoz kapcsolódó haplotípus (g az SNP RS737865-nél, a COMT intron 1-ben és G az rs165599-nél a 3′ régióban) nem tartalmazta a val158met-et. Így két közös SNP, az egyik felfelé (rs737865), a másik pedig a 3′-nem lefordított régióban (3′-UTR) (rs165599), erősebben kapcsolódott az SCZ-hez abban a tanulmányban, mint a val158met. Bray et al. (2003) megállapította, hogy az SCZ-hez kapcsolódó haplotípus shifman et al. (2002) a COMT mRNS csökkent expressziójával társul az emberi agyban, annak ellenére, hogy ez a haplotípus tartalmazza a val158met nagy aktivitású val allélját. Ez a megfigyelés határozottan azt sugallja, hogy a COMT más, még nem azonosított funkcionális változatai modulálják az SCZ kockázatát. Azonban egy másik tanulmány, amely magában foglalta a COMT legnagyobb egyetlen vizsgálatát (beleértve csaknem 1200 esetet), nem talált bizonyítékot arra, hogy bármelyik mintában összefüggés lenne a val158met lokusszal vagy a Shifman markerek vagy haplotípusok bármelyikével (Williams et al., 2005).
a COMT membránhoz kötött formájának (az agyban uralkodó forma) transzkripcióját vezető promoter metilációs mintázatának elemzése a kontrollok, a skizofrén betegek és a bipoláris betegek posztmortem agyában diagnózishoz kapcsolódó hipometilációt talált, különösen a bal frontális lebenyben, egy agyi régióban, amely szinte biztosan részt vesz az SCZ szociális és kognitív deficitjének több aspektusában (Abdolmaleky et al., 2006). Ez a megfigyelés arra utal, hogy a COMT asszociációs elemzésének néhány következetlen eredménye tükrözheti a COMT expresszió differenciális epigenetikus szabályozásából eredő bonyolultságokat. Érdekes módon, amikor relatív mennyiségű mRNS-t vizsgáltunk, úgy tűnt, hogy a hipometilezés elősegíti a fehérje val allelomorfjának expresszióját.