în acest număr de Oncologie, Levy și colegii oferă o revizuire cuprinzătoare a carcinomului bronhioloalveolar , cu accent pe gestionarea acestei boli rare, care reprezintă 4% din toate cancerele pulmonare. Definiția BAC a fost revizuită de Organizația Mondială a Sănătății (OMS) în 2004, cu modificări aduse criteriilor de diagnostic și clasificării. BAC a fost definit ca un adenocarcinom al plămânului care crește într-un mod lepidic de-a lungul septului alveolar fără invazia stromei, vaselor de sânge sau pleurei. BAC a fost subclasificat în trei tipuri: nonmucinos, mucinos și mixt.
din cauza rarității BAC și a modificării recente a definiției sale, factorii de risc asociați cu dezvoltarea BAC sunt slab înțeleși. Fumatul nu a fost întotdeauna considerat a fi un factor de risc pentru BAC. Se estimează că aproximativ 30% dintre pacienții cu BAC nu sunt niciodată fumători, comparativ cu 15% dintre pacienții cu adenocarcinom și 5% dintre pacienții cu carcinom cu celule scuamoase. Cu toate acestea, studiile de control de caz au demonstrat o asociere între BAC și intensitatea fumatului. Există, de asemenea, paradoxul că BAC nonmucinos, care este mai predispus la mutația EGFR, este asociat mai semnificativ cu obiceiurile de fumat decât BAC mucinos, care este mai predispus la mutația K-ras.
retrovirusul Jaagsiekte ovine (JSRV) este un retrovirus a care este foarte infecțios la ovine și care induce tumori de grad scăzut asemănătoare BAC. Această observație a condus la ipoteza că același virus ar putea fi legat de BAC uman. Cu toate acestea, studiile moleculare în BAC uman nu au reușit să confirme această ipoteză și, în acest moment, nu există dovezi convingătoare ale unei astfel de legături.
se consideră că malformațiile chistice congenitale pulmonare ale căilor respiratorii sunt singurele leziuni precursoare ale BAC mucinos; acestea apar de obicei la adulții tineri. Malformația adenomatoidă chistică congenitală de tip 1 este cea mai frecventă malformație a plămânului și este adesea localizată în lobii inferiori; acesta este singurul tip de malformație a căilor respiratorii care se prezintă ca grupuri de celule mucinoase intracistice care seamănă cu BAC mucinos și care au același profil de diferențiere. Mai mult, frecvența ridicată a mutațiilor k-ras și pierderea alterărilor heterozigozității și/sau microsatelitului la locusul p16 în aceste leziuni justifică considerarea lor ca precursori BAC mucinoși. Cicatrizarea de la alte boli pulmonare și expuneri profesionale poate fi, de asemenea, responsabilă pentru BAC.
BAC nu este, în general, foarte simptomatic și este asociat cu o rată lentă de creștere și progresie și un prognostic bun. Caracteristicile BAC în adenocarcinomul mixt sunt, de asemenea, asociate în mod constant cu un prognostic bun. Un studiu recent a arătat că noul sistem de stadializare TNM poate reflecta mai exact prognosticul BAC decât sistemul anterior.
cel mai frecvent BAC nonmucinos evoluează din celulele unității respiratorii terminale (pneumocite de tip II și celule Clara). Această formă de BAC se prezintă mai des ca o opacitate de sticlă măcinată pe radiografii, aproximativ 45% dintre pacienți prezentând mutații EGFR-și un procent și mai mare făcând acest lucru la populațiile asiatice. Prognosticul BAC nonmucinos este mai bun decât cel al BAC mucinos mai puțin frecvent, care este derivat din metaplazia epiteliilor bronhiolare și care se prezintă mai frecvent ca un infiltrat de tip pneumonic, cu mutații frecvente K-ras (în aproximativ 30% din cazuri). Recent, BAC mucinos a fost raportat la un bărbat de 22 de ani cu sindrom Peutz-Jeghers. Această tulburare moștenită autosomală dominantă este legată de o mutație a liniei germinale STK11/lkb1. Studiile moleculare ale BAC ale pacientului au evidențiat pierderea heterozigozității în regiunea STK11. Mutațiile somatice inactivatoare ale STK11 au fost descrise în adenocarcinoamele pulmonare umane primare și într-un procent mai mic de carcinoame cu celule scuamoase. Deși mutațiile EGFR și STK11 se exclud reciproc, mutațiile STK11 pot apărea concomitent cu mutațiile K-ras. Aceste observații ridică problema rolului potențial al STK11 în patogeneza BAC mucinos.
dacă BAC multifocal este de origine clonală este o întrebare la care în prezent nu există un răspuns definitiv. Multifocalitatea nodulilor pulmonari poate fi cauzată fie de diseminarea celulelor maligne din tumora primară, fie de dezvoltarea sincronă a leziunilor independente multifocale. Distincția între aceste două posibilități are implicații terapeutice și prognostice importante. Două studii recente au investigat clonalitatea BAC multifocală prin studierea leziunilor sincrone sau metacronice. În primul studiu, autorii au examinat 56 de noduli pulmonari care se prezintă ca opacitate de sticlă măcinată la 24 de pacienți. La 75% dintre pacienți, leziunile multiple au avut un statut genetic eterogen (adică o combinație a mutațiilor EGFR și K-ras); aceste constatări favorizează o ipoteză a leziunilor independente multifocale. În cel de-al doilea studiu, care se bazează pe o analiză a 17 cazuri de adenocarcinoame secvențiale legate de BAC la pacienții care nu au fost tratați cu inhibitori de tirozin kinază EGFR, autorii propun 3 ipoteze diferite: nicio evoluție semnificativă a EGFR pentru o singură clonă (adică aceeași mutație Găsită în probele tumorale secvențiale), ceea ce indică progresia ulterioară a bolii; modificări genetice de la EGFR mutant la tip sălbatic, care sugerează leziuni multifocale ; sau o trecere de la EGFR de tip sălbatic la mutant, un scenariu care nu permite nicio concluzie. Suntem de acord cu concluzia autorilor că, atunci când apar leziuni suplimentare după rezecția radicală a cancerului legat de BAC, ar trebui obținute probe tumorale secvențiale pentru a ajuta la definirea strategiei de tratament ulterioare.
studiile de profilare moleculară care se concentrează pe BAC sunt rare. Trei studii seminale care utilizează matrice oligonucleotidice de înaltă densitate pentru a studia transcriptomul adenocarcinomului pulmonar au fost publicate la începutul anilor 2000. aceste studii au arătat că adenocarcinoamele au fost eterogene, capabile să fie clasificate în trei sau patru subcategorii; una sau două dintre aceste subcategorii au fost îmbogățite în BAC (adică adenocarcinoamele cu caracteristici BAC) și au fost asociate cu un prognostic îmbunătățit. Cu toate acestea, aceste studii au fost publicate înainte de 2004. Autorii unei meta-analize a acestor trei studii (care a fost publicată în 2006) afirmă că histologia nu a fost revizuită central și că, prin urmare, nu a fost posibil să se distingă BAC pur de adenocarcinomul cu caracteristici BAC. Studii mai recente care utilizează clasificarea din 2004 au confirmat că BAC pur și adenocarcinoamele mixte au fost îmbogățite într-unul dintre grupuri; cu toate acestea, aceste studii au inclus doar o mână de cazuri de BAC pur. Un singur studiu a evaluat cu atenție diferențele genomice dintre BAC nonmucinos și adenocarcinomul de tip mixt cu caracteristici BAC, așa cum este delimitat de definiția OMS din 2004. Autorii au identificat 113 gene care au diferențiat cel mai bine BAC nonmucinos de adenocarcinom cu caracteristici BAC, iar analiza corelativă a expresiei genelor a demonstrat că un procent ridicat dintre acestea au fost markeri ai unui prognostic slab în adenocarcinomul în stadiu incipient-adică, PDCD6 și terț. O descriere clinică, radiologică și patologică atentă a probelor incluse în astfel de studii de profilare cu randament ridicat este esențială pentru progresul în înțelegerea adenocarcinoamelor pulmonare și a BAC.
din 1984, anul primei descrieri a mutațiilor k-ras în cancerul pulmonar și 2004, Anul descoperirii mutațiilor care activează EGFR, s-au înregistrat multe progrese în identificarea factorilor oncogeni cheie atât la fumători, cât și la cei care nu fumează niciodată cu adenocarcinoame pulmonare (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, fuziunea ALK-EML4, PI3KCA, amplificarea PDGFR, fuziunea ROS, k-ras la fumători; și EGFR, k-ras, HER2, ALK-eml4 fuziune în niciodată fumători).. Analiza mutațională de mare viteză, precum și dezvoltarea rapidă a secvențierii profunde a liniilor celulare și a tumorilor umane vor fi esențiale pentru umplerea decalajului de cunoștințe în ceea ce privește tumorile cu drivere oncogene necunoscute, deși rezultatele unor astfel de studii vor afecta probabil o mică parte din pacienți. Datele sugerează că carcinoamele pot conține mutații multiple, parțial redundante, poate în populații clonale distincte, mai degrabă decât să fie dependente de o singură oncogenă. Identificarea mutațiilor recurente ale șoferului la populațiile mici va necesita secvențierea multor probe. Un exemplu recent este identificarea NKX2-1 pe 14q13.3, care s-a dovedit a fi amplificat și a fi un nou candidat proto-oncogen în aproximativ 12% din 528 adenocarcinoame pulmonare analizate cu matrice de polimorfism mononucleotidic. Eforturile de colaborare pentru a include cohorte omogene de entități clinice și patologice rare, dar bine definite , cum ar fi BAC mucinos sau BAC nonmucinos, în studiile de secvențiere la scară largă pot ajuta la interpretarea cantității exponențiale de date generate. Analizele Integrative care utilizează date generate de diverse tehnologii pentru profilarea diferitelor elemente ale celulei vor fi, de asemenea, cruciale în acest sens. În cele din urmă, fiecare tumoare este probabil unică, chiar și într-un anumit tip și Subtip. Înțelegerea setului de schimbări la nivelul fiecărui pacient va facilita, sperăm, practica medicinei personalizate.
dezvăluirea financiară:autorii nu au niciun interes financiar semnificativ sau alte relații cu producătorii oricăror produse sau furnizori ai oricărui serviciu menționat în acest articol.
1. Raz DJ, El B, Rosell R, Jablons DM. Carcinomul bronhioloalveolar: o revizuire. Cancer Pulmonar Clin. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA și colab. Concepte evolutive în patologia și tomografia computerizată a adenocarcinomului pulmonar și a carcinomului bronhioloalveolar. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC și colab. Caracteristicile clinice ale carcinomului bronhioloalveolar cu noi definiții histologice și stadiologice. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Relația carcinomului bronhioloalveolar cu tutunul. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. carcinom bronhioloalveolar mucinos și nonmucinos și fumat. Sunt J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Cancerul pulmonar la Niciodată fumători-o boală diferită. Nat Rev Cancer. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. carcinomul bronhioloalveolar în malformația adenomatoidă chistică congenitală a plămânului. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, PJ maro, STERRETT GF. Carcinomul bronhioloalveolar care apare în chisturile pulmonare de lungă durată. Torace. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, și colab. Celulele mucinoase în malformația adenomatoidă chistică congenitală pulmonară de tip 1 ca precursori ai carcinomului bronhioloalveolar mucinos. Sunt J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West HL. Carcinomul bronhioloalveolar: cazul a două boli. Cancer Pulmonar Clin. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa A, Sima CS și colab. Un sistem de clasificare a adenocarcinoamelor pulmonare bazat pe modelul histologic este predictiv al recurenței bolii în tumorile din stadiul I. Sunt J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W, și colab. Carcinom bronhioloalveolar: un nou cancer în sindromul Peutz-Jeghers. Cancer Pulmonar. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. patogeneza căilor de semnalizare a cancerului pulmonar: foaie de parcurs pentru terapii. EUR Respir J. 2009; 33:1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS și colab. O analiză genomică integrată a cancerului pulmonar relevă pierderea DUSP4 în tumorile EGFR-mutante. Oncogene. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, și colab. Mutația receptorului factorului de creștere epidermică și corelația patologico-radiologică dintre nodulii pulmonari multipli cu opacitatea sticlei măcinate diferențiază originea multicentrică de răspândirea intrapulmonară. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu il, Yang XN, și colab. Evoluția genetică a receptorului factorului de creștere epidermică în adenocarcinom cu o componentă de carcinom bronhioloalveolar. Cancer Pulmonar Clin. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK și colab. Markeri genomici pentru progresia malignă în adenocarcinomul pulmonar cu caracteristici bronșioloalveolare. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. Bere DG, Kardia SL, Huang CC și colab. Profilurile de expresie genetică prezic supraviețuirea pacienților cu adenocarcinom pulmonar. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee a, Richards WG, Staunton J, și colab. Clasificarea carcinoamelor pulmonare umane prin profilarea expresiei ARNm relevă subclase distincte de adenocarcinom. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:13790-5.
20. Garber ME, TROYANSKAYA OG, Schluens K, și colab. Diversitatea expresiei genelor în adenocarcinomul plămânului. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98:13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, și colab. Profilarea expresiei genelor relevă subtipuri reproductibile de adenocarcinom pulmonar uman în mai multe cohorte independente de pacienți. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ și colab. Adenocarcinomul pulmonar: modificarea subtipului mixt OMS din 2004 pentru a include subtipul histologic major sugerează corelații între subtipurile adenocarcinomului papilar și micropapilar, mutațiile EGFR și analiza expresiei genelor. Sunt J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe Y și colab. Clasificarea definită a profilului de expresie a adenocarcinomului pulmonar arată o relație strânsă cu modificările genetice majore care stau la baza și comportamentele clinicopatologice. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP și colab. Activarea malignă a unei oncogene k-ras în carcinomul pulmonar, dar nu și în țesutul normal al aceluiași pacient. Știință. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, și colab. Mutațiile genei receptorilor EGF sunt frecvente în cancerele pulmonare de la „Niciodată fumători” și sunt asociate cu sensibilitatea tumorilor la gefitinib și erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, și colab. Mutațiile somatice afectează căile cheie în adenocarcinomul pulmonar. Natura. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, și colab. Predictori moleculari ai rezultatului cu gefitinib și docetaxel în cancerul pulmonar fără celule mici tratat anterior: date din studiul randomizat de interes de fază III. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T și colab. Gefitinib comparativ cu docetaxel în cancerul pulmonar altul decât cel cu celule mici tratat anterior( INTEREST): un studiu randomizat de fază III. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J și colab. Spectrul de mutație dezvăluit de secvențele genomului pereche de la un pacient cu cancer pulmonar. Natura. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G și colab. Caracterizarea genomului cancerului în adenocarcinomul pulmonar. Natura. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, și colab. Diverse modele de mutații somatice și modificări ale căii în cancerele umane. Natura. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr. și colab. Studiul de luptă( Biomarker-abordări integrate ale terapiei vizate pentru eliminarea cancerului pulmonar): personalizarea terapiei pentru cancerul pulmonar. În: lucrările celei de-a 101-a reuniuni anuale a Asociației Americane pentru cercetarea cancerului; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia( PA): AACR; 2010. Rezumat LB-1.