In dieser Ausgabe von Oncology geben Levy und Kollegen einen umfassenden Überblick über das bronchioloalveoläre Karzinom mit Schwerpunkt auf dem Management dieser seltenen Krankheit, die 4% aller Lungenkrebserkrankungen ausmacht. Die Definition von BAC wurde 2004 von der Weltgesundheitsorganisation (WHO) überarbeitet, wobei Änderungen an den diagnostischen Kriterien und der Klassifizierung vorgenommen wurden. BAC wurde als Adenokarzinom der Lunge definiert, das lepidisch entlang der Alveolarsepten ohne Invasion von Stroma, Blutgefäßen oder Pleura wächst. BAC wurde in drei Typen unterteilt: nicht muzinös, muzinös und gemischt.
Aufgrund der Seltenheit von BAC und der jüngsten Änderung seiner Definition sind Risikofaktoren, die mit der Entwicklung von BAC verbunden sind, schlecht verstanden. Rauchen wurde nicht immer als Risikofaktor für BAC angesehen. Es wird geschätzt, dass ungefähr 30% der Patienten mit BAC niemals rauchen, verglichen mit 15% der Patienten mit Adenokarzinom und 5% der Patienten mit Plattenepithelkarzinom. Fallkontrollstudien haben jedoch einen Zusammenhang zwischen BAC und Intensität des Zigarettenrauchens gezeigt. Es gibt auch das Paradoxon, dass nichtmuzinöses BAC, das anfälliger für EGFR-Mutation ist, signifikanter mit Rauchgewohnheiten assoziiert ist als muzinöses BAC, das anfälliger für K-ras-Mutation ist.
Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV) ist ein A -Retrovirus, das bei Schafen hochinfektiös ist und niedriggradige Tumoren induziert, die BAC ähneln. Diese Beobachtung führte zu der Hypothese, dass dasselbe Virus mit menschlichem BAC in Verbindung gebracht werden könnte. Molekulare Studien an humanem BAC konnten diese Hypothese jedoch nicht bestätigen, und derzeit gibt es keine überzeugenden Beweise für einen solchen Zusammenhang.
Es wird angenommen, dass pulmonale kongenitale zystische Atemwegsfehlbildungen die einzigen Vorläuferläsionen für muzinöse BAC sind; Diese treten normalerweise bei jungen Erwachsenen auf. Kongenitale zystische adenomatoide Malformation vom Typ 1 ist die häufigste Fehlbildung der Lunge und ist häufig in den unteren Lappen lokalisiert; Dies ist die einzige Art von Atemwegsfehlbildung, die sich als intrazystische muzinöse Zellcluster darstellt, die muzinösem BAC ähneln und das gleiche Differenzierungsprofil aufweisen. Darüber hinaus rechtfertigt die hohe Häufigkeit von K-ras-Mutationen und der Verlust von Heterozygotie und / oder Mikrosatellitenveränderungen am p16-Locus in diesen Läsionen ihre Berücksichtigung als muzinöse BAC-Vorläufer. Narbenbildung durch andere Lungenerkrankungen und berufliche Exposition kann ebenfalls für BAC verantwortlich sein.
BAC ist im Allgemeinen nicht sehr symptomatisch und mit einer langsamen Wachstums- und Progressionsrate und einer guten Prognose verbunden. BAC-Merkmale beim gemischten Adenokarzinom sind ebenfalls durchweg mit einer guten Prognose verbunden. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte, dass das neue TNM-Staging-System die Prognose von BAC genauer widerspiegeln kann als das vorherige System.
Die häufigere nichtmuzinöse BAC entwickelt sich aus terminalen Atmungseinheitszellen (Typ-II-Pneumozyten und Clara-Zellen). Diese Form der BAC präsentiert sich häufiger als eine Boden-Glas-Opazität auf Röntgenaufnahmen, mit etwa 45% der Patienten zeigen EGFR-Mutationen-und ein noch höherer Prozentsatz dabei in asiatischen Populationen. Die Prognose von nicht-muzinösem BAC ist besser als die des weniger häufigen muzinösen BAC, das aus der Metaplasie bronchiolärer Epithelien stammt und häufiger als Infiltrat vom pneumonischen Typ mit häufigen K-ras-Mutationen auftritt (in etwa 30% der Fälle). Kürzlich wurde bei einem 22-jährigen Mann mit Peutz-Jeghers-Syndrom über muzinöse BAC berichtet. Diese autosomal dominante Erbkrankheit ist mit einer STK11 / LKB1-Keimbahnmutation verwandt. Molekulare Studien des BAC des Patienten zeigten einen Verlust der Heterozygotie im Bereich von STK11. Inaktivierende somatische Mutationen von STK11 wurden in primären menschlichen Lungenadenokarzinomen und in einem kleineren Prozentsatz von Plattenepithelkarzinomen beschrieben. Obwohl sich EGFR- und STK11-Mutationen normalerweise gegenseitig ausschließen, können STK11-Mutationen gleichzeitig mit K-ras-Mutationen auftreten. Diese Beobachtungen werfen die Frage nach der möglichen Rolle von STK11 bei der Pathogenese von muzinösem BAC auf.
Ob multifocal BAC klonalen Ursprungs ist, ist eine Frage, auf die es derzeit keine definitive Antwort gibt. Die Multifokalität von Lungenknoten kann entweder durch die Verbreitung maligner Zellen aus dem Primärtumor oder durch die synchrone Entwicklung multifokaler unabhängiger Läsionen verursacht werden. Die Unterscheidung zwischen diesen beiden Möglichkeiten hat wichtige therapeutische und prognostische Implikationen. Zwei kürzlich durchgeführte Studien haben die Klonalität multifokaler BAC durch Untersuchung synchroner oder metachroner Läsionen untersucht. In der ersten Studie untersuchten die Autoren 56 Lungenknoten, die bei 24 Patienten als gemahlene Glastrübung auftraten. Bei 75% der Patienten hatten die multiplen Läsionen einen heterogenen genetischen Status (dh eine Kombination aus EGFR- und K-Ras-Mutationen). In der zweiten Studie, die auf einer Analyse von 17 Fällen sequentieller BAC-bezogener Adenokarzinome bei Patienten basiert, die nicht mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitoren behandelt wurden, schlagen die Autoren 3 verschiedene Hypothesen vor: keine signifikante EGFR-Evolution für einen einzelnen Klon (dh die gleiche Mutation, die in sequentiellen Tumorproben gefunden wurde), was auf ein nachfolgendes Fortschreiten der Krankheit hinweist; genetische Veränderungen von mutiertem zu Wildtyp-EGFR, die auf multifokale Läsionen hindeuten ; oder ein Wechsel von Wildtyp zu mutiertem EGFR, ein Szenario, das keine Schlussfolgerung zulässt. Wir stimmen mit der Schlussfolgerung der Autoren überein, dass, wenn nach der radikalen Resektion von BAC-bedingtem Krebs zusätzliche Läsionen auftreten, sequentielle Tumorproben entnommen werden sollten, um die nachfolgende Behandlungsstrategie zu definieren.
Studien zur molekularen Profilerstellung mit Schwerpunkt auf BAC sind rar. In den frühen 2000er Jahren wurden drei bahnbrechende Studien unter Verwendung von Oligonukleotid-Arrays mit hoher Dichte zur Untersuchung des Transkriptoms von Lungenadenokarzinomen veröffentlicht. Diese Studien zeigten, dass Adenokarzinome heterogen waren und in drei oder vier Unterkategorien eingeteilt werden konnten. Eine oder zwei dieser Unterkategorien waren mit BAC angereichert (dh Adenokarzinome mit BAC-Merkmalen) und waren mit einer verbesserten Prognose verbunden. Diese Studien wurden jedoch vor 2004 veröffentlicht. Die Autoren einer Metaanalyse dieser drei Studien (die 2006 veröffentlicht wurde) geben an, dass die Histologie nicht zentral überprüft worden sei und es daher nicht möglich sei, reines BAC von Adenokarzinomen mit BAC-Merkmalen zu unterscheiden. Neuere Studien mit der Klassifikation von 2004 haben bestätigt, dass reine BAC und gemischte Adenokarzinome in einem der Cluster angereichert waren; Diese Studien umfassten jedoch nur eine Handvoll Fälle von reinem BAC. Nur eine Studie bewertete sorgfältig die genomischen Unterschiede zwischen nichtmuzinösem BAC und gemischtem Adenokarzinom mit BAC-Merkmalen, wie in der WHO-Definition von 2004 beschrieben. Die Autoren identifizierten 113 Gene, die nicht-muzinöse BAC am besten von Adenokarzinomen mit BAC-Merkmalen unterschieden, und korrelative Genexpressionsanalysen zeigten, dass ein hoher Prozentsatz davon Marker für eine schlechte Prognose im Frühstadium von Adenokarzinomen waren – dh PDCD6 und TERT. Eine sorgfältige klinische, radiologische und pathologische Beschreibung der Proben, die in solchen Hochdurchsatz-Profilierungsstudien enthalten sind, ist der Schlüssel zum Fortschritt unseres Verständnisses von Lungenadenokarzinomen und BAC.
Seit 1984, dem Jahr der Erstbeschreibung von K-ras-Mutationen bei Lungenkrebs, und 2004, dem Jahr der Entdeckung von EGFR-aktivierenden Mutationen, wurden große Fortschritte bei der Identifizierung wichtiger onkogener Treiber sowohl bei Rauchern als auch bei Nichtrauchern mit Lungenadenokarzinomen (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4-Fusion, PI3KCA, PDGFR-Amplifikation, ROS-Fusion, K-ras bei Rauchern; und EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 (bei Nichtrauchern).. Die Hochdurchsatz-Mutationsanalyse sowie die schnelle Entwicklung einer tiefen Sequenzierung von Zelllinien und menschlichen Tumoren werden dazu beitragen, die Wissenslücke in Bezug auf Tumoren mit unbekannten onkogenen Treibern zu schließen, obwohl die Ergebnisse solcher Studien wahrscheinlich einen kleinen Teil der Patienten betreffen werden. Daten deuten darauf hin, dass Karzinome mehrere, teilweise redundante Mutationen enthalten können, möglicherweise in verschiedenen klonalen Populationen, anstatt von einem einzelnen Onkogen abhängig zu sein. Die Identifizierung wiederkehrender Treibermutationen in kleinen Populationen erfordert die Sequenzierung vieler Proben. Ein aktuelles Beispiel ist die Identifizierung von NKX2-1 auf 14q13.3, das sich in etwa 12% der 528 Lungenadenokarzinome, die mit Einzelnukleotid-Polymorphismus-Arrays analysiert wurden, als amplifiziert und als neuer Kandidat für ein Protoonkogen erwies. Kollaborative Bemühungen, homogene Kohorten seltener, aber genau definierter klinischer und pathologischer Entitäten wie muzinöses BAC oder nicht-muzinöses BAC in groß angelegte Sequenzierungsstudien einzubeziehen, können bei der Interpretation der exponentiellen Datenmenge hilfreich sein, die generiert wird. Integrative Analysen unter Verwendung von Daten, die durch verschiedene Technologien generiert werden, um verschiedene Elemente der Zelle zu profilieren, werden in dieser Hinsicht ebenfalls von entscheidender Bedeutung sein. Letztendlich ist jeder Tumor wahrscheinlich einzigartig, sogar innerhalb eines bestimmten Typs und Subtyps. Das Verständnis der Veränderungen auf individueller Patientenebene wird hoffentlich die Praxis der personalisierten Medizin erleichtern.
Finanzielle Offenlegung: Die Autoren haben keine wesentlichen finanziellen Interessen oder andere Beziehungen zu den Herstellern von Produkten oder Anbietern von Dienstleistungen, die in diesem Artikel erwähnt werden.
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