in dit nummer van de oncologie geven Levy en zijn collega ‘ s een uitgebreid overzicht van bronchioloalveolair carcinoom , met een focus op de behandeling van deze zeldzame ziekte, die 4% van alle longkanker vertegenwoordigt. De definitie van BAC werd herzien door de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO) in 2004, met wijzigingen in de diagnostische criteria en classificatie. BAC werd gedefinieerd als een adenocarcinoom van de long die groeit op een lepidische manier langs de alveolaire septa zonder invasie van stroma, bloedvaten, of pleura. BAC is onderverdeeld in drie typen: niet-MUC, mucineus en gemengd.
vanwege de zeldzaamheid van BAC en de recente verandering in de definitie ervan, worden risicofactoren die verband houden met de ontwikkeling van BAC slecht begrepen. Roken is niet altijd beschouwd als een risicofactor voor BAC. Geschat wordt dat ongeveer 30% van de patiënten met BAC nooit rookt, vergeleken met 15% van de patiënten met adenocarcinoom en 5% van de patiënten met plaveiselcelcarcinoom. Casestudy ‘ s hebben echter een verband aangetoond tussen BAC en de intensiteit van het roken van sigaretten. Er is ook de paradox dat niet-MUC-achtige BAC, die meer vatbaar is voor EGFR-mutatie, beduidend geassocieerd is met rookgewoonten dan mucineuze BAC, die meer vatbaar is voor k-ras-mutatie.
Jaagsiekte Sheep Retrovirus (JSRV) is een A-retrovirus dat zeer infectieus is bij schapen en dat laaggradige tumoren veroorzaakt die lijken op BAC. Deze observatie leidde tot de hypothese dat hetzelfde virus zou kunnen worden gekoppeld aan menselijke BAC. Moleculaire studies in menselijk BAC zijn echter niet in staat geweest om deze hypothese te bevestigen, en op dit moment bestaat er geen overtuigend bewijs van een dergelijk verband.
long congenitale cystische luchtwegafwijkingen worden beschouwd als de enige precursor laesies voor mucineuze BAC; deze komen meestal voor bij jongvolwassenen. Type 1 congenitale cystische adenomatoïde misvorming is de meest voorkomende misvorming van de long en is vaak gelokaliseerd in de lagere kwabben; dit is het enige type van luchtweg misvorming die zich presenteert als intracystische mucineuze cel clusters die lijken op mucineuze BAC en die hetzelfde differentiatieprofiel hebben. Bovendien rechtvaardigen de hoge frequentie van k-ras-mutaties en het verlies van heterozygositeit en/of microsatellietveranderingen op de P16-locus in deze laesies hun overweging als mucineuze Bac-precursoren. Littekenvorming door andere longziekten en beroepsmatige blootstelling kan ook verantwoordelijk zijn voor BAC.
BAC is over het algemeen niet erg symptomatisch en wordt geassocieerd met een langzame groeisnelheid en progressie en een goede prognose. De eigenschappen van BAC in gemengd adenocarcinoma worden ook consequent geassocieerd met een goede prognose. Een recente studie toonde aan dat het nieuwe TNM staging systeem de prognose van BAC nauwkeuriger kan weergeven dan het vorige systeem.
de meest voorkomende niet-mucineuze BAC evolueert uit terminale ademhalingseenheid cellen (type II pneumocyten en Clara cellen). Deze vorm van BAC presenteert zich vaker als een opaciteit van gemalen glas op röntgenfoto ‘ s, met ongeveer 45% van de patiënten die EGFR-mutaties vertonen-en een nog hoger percentage dat dit doet in Aziatische populaties. De prognose van niet-mucineuze BAC is beter dan die van de minder voorkomende mucineuze BAC, die is afgeleid van metaplasie van bronchiolaire epithelie en die vaker voorkomt als een pneumonisch-type infiltraat, met frequente k-ras mutaties (in ongeveer 30% van de gevallen). Onlangs werd mucineuze BAC gemeld bij een 22-jarige man met Peutz-Jeghers syndroom. Deze autosomaal dominante erfelijke aandoening is gerelateerd aan een stk11 / lkb1 germline mutatie. Moleculaire studies van de BAC van de patiënt onthulden verlies van heterozygositeit in het gebied van STK11. Inactiverende somatische mutaties van STK11 zijn beschreven in primaire humane longadenocarcinomen en in een kleiner percentage plaveiselcelcarcinomen. Hoewel EGFR-en STK11-mutaties gewoonlijk elkaar uitsluiten, kunnen STK11-mutaties gelijktijdig met k-ras-mutaties optreden. Deze observaties roepen de vraag op van de potentiële rol van STK11 in de pathogenese van mucineuze BAC.
of multifocaal BAC van oorsprong klonen is, is een vraag waarop momenteel geen definitief antwoord is. De multifocaliteit van longknobbels kan worden veroorzaakt door de verspreiding van kwaadaardige cellen van de primaire tumor of de synchrone ontwikkeling van multifocale onafhankelijke letsels. Het onderscheid tussen deze twee mogelijkheden heeft belangrijke therapeutische en prognostische implicaties. Twee recente studies hebben de clonaliteit van multifocale BAC onderzocht door synchrone of metachrone letsels te bestuderen. In het eerste onderzoek onderzochten de auteurs 56 pulmonale knobbeltjes die zich voordeden als opaciteit van gemalen glas bij 24 patiënten. Bij 75% van de patiënten hadden de meervoudige laesies een heterogene genetische status (d.w.z. een combinatie van zowel EGFR-als K-ras-mutaties); deze bevindingen pleiten voor een hypothese van multifocale onafhankelijke laesies. In de tweede studie, die is gebaseerd op een analyse van 17 gevallen van sequentiële Bac-gerelateerde adenocarcinomen bij patiënten die niet waren behandeld met EGFR-tyrosinekinaseremmers, stellen de auteurs 3 verschillende hypothesen voor: geen significante EGFR-evolutie voor een enkele kloon (dat wil zeggen dezelfde mutatie gevonden in sequentiële tumormonsters) , wat wijst op verdere ziekteprogressie; genetische veranderingen van mutant naar wild-type EGFR, die wijzen op multifocale laesies ; of een overstap van wild-type naar mutant EGFR, een scenario dat geen conclusie toelaat. We zijn het eens met de conclusie van de auteurs dat wanneer extra laesies ontstaan na de radicale resectie van BAC-gerelateerde kanker, sequentiële tumormonsters moeten worden verkregen om verdere behandelingsstrategie te helpen bepalen.
onderzoek naar moleculaire profilering gericht op BAC is schaars. Drie rudimentaire studies die hoog-dichtheids oligonucleotide reeksen gebruiken om longadenocarcinoma transcriptome te bestuderen werden gepubliceerd in de vroege jaren 2000. deze studies toonden aan dat adenocarcinomas heterogeen waren, geschikt om in drie of vier subcategorieën te worden geclassificeerd; één of twee van deze subcategorieën werden verrijkt in Bac (dwz, adenocarcinomas met BAC eigenschappen) en met een betere prognose werden geassocieerd. Deze studies werden echter vóór 2004 gepubliceerd. De auteurs van een meta-analyse van deze drie studies (die in 2006 werd gepubliceerd) stellen dat de histologie niet centraal was beoordeeld en dat het daarom niet mogelijk was om zuiver BAC te onderscheiden van adenocarcinoom met BAC kenmerken. De recentere studies die de classificatie van 2004 gebruiken hebben bevestigd dat zuivere BAC en gemengde adenocarcinomas in één van de clusters werden verrijkt; nochtans omvatten die studies slechts een handvol gevallen van zuivere BAC. Slechts één studie evalueerde zorgvuldig de genomic verschillen tussen niet-mucinous BAC en gemengd-type adenocarcinoom met BAC eigenschappen, zoals afgebakend door de definitie van de WHO 2004. De auteurs identificeerden 113 genen die best onderscheidde niet-mucineuze BAC van adenocarcinoom met BAC eigenschappen, en correlatieve genexpressie analyse toonde aan dat een hoog percentage van deze waren markers van een slechte prognose in het vroege stadium adenocarcinoom-ie, PDCD6 en TERT. Een zorgvuldige klinische, radiologische en pathologische beschrijving van de monsters opgenomen in dergelijke high-throughput profiling studies is essentieel voor de vooruitgang in ons begrip van Long adenocarcinomen en BAC.
sinds 1984, het jaar van de eerste beschrijving van k-ras-mutaties bij longkanker, en 2004, het jaar van de ontdekking van EGFR-activerende mutaties, is veel vooruitgang geboekt bij het identificeren van belangrijke oncogene factoren bij zowel rokers als nooit-rokers met longadenocarcinomen (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4-fusie, PI3KCA, PDGFR-versterking, ROS-fusie, K-ras bij rokers; en EGFR, k-ras, HER2, ALK-EML4 fusie in nooit-rokers).. High-throughput mutationele analyse evenals de snelle ontwikkeling van diepe sequencing van cellijnen en menselijke tumoren zal instrumenteel zijn in het vullen van de kennis hiaat met betrekking tot tumoren met onbekende oncogene drivers, hoewel de resultaten van dergelijke studies zal waarschijnlijk invloed hebben op een kleine fractie van de patiënten. De gegevens suggereren dat carcinomen veelvoudige, gedeeltelijk redundante veranderingen kunnen bevatten, misschien in verschillende klonale populaties, eerder dan verslaafd aan één enkel oncogeen. De identificatie van recidiverende veranderingen van de bestuurder in kleine populaties zal het rangschikken van vele steekproeven vereisen. Een recent voorbeeld is de identificatie van NKX2 – 1 op 14q13. 3, die bleek te worden versterkt en een nieuwe kandidaat proto-oncogeen in ongeveer 12% van 528 long adenocarcinomen geanalyseerd met single-nucleotide polymorfisme arrays. Gezamenlijke inspanningen om homogene cohorten van zeldzame maar goed gedefinieerde klinische en pathologische entiteiten, zoals mucineuze BAC of niet-mucineuze BAC , in grootschalige sequencing studies op te nemen kunnen helpen bij de interpretatie van de exponentiële hoeveelheid gegevens die wordt gegenereerd. Integratieve analyses met behulp van data gegenereerd door verschillende technologieën om verschillende elementen van de cel te profileren zullen in dit opzicht ook cruciaal zijn. Uiteindelijk is elke tumor waarschijnlijk uniek, zelfs binnen een bepaald type en subtype. Het begrijpen van de reeks veranderingen op het niveau van de individuele patiënt zal hopelijk de praktijk van gepersonaliseerde geneeskunde vergemakkelijken.
financiële informatie: de auteurs hebben geen significant financieel belang of andere betrekkingen met de fabrikanten van producten of aanbieders van diensten die in dit artikel worden genoemd.
1. Raz DJ, He B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolair carcinoom: een overzicht. Clin Longkanker. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA, et al. Evoluerende concepten in de pathologie en computertomografie beeldvorming van Long adenocarcinoom en bronchioloalveolaire carcinoom. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Klinische kenmerken van bronchioloalveolair carcinoom met nieuwe histologische en staging definities. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Relatie van bronchioloalveolair carcinoom tot tabak. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. mucineus en niet-mucineus bronchioloalveolair carcinoom en roken. Am J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun s, Schiller JH, Gazdar AF. Longkanker bij nooit rokers–een andere ziekte. Nat Rev Kanker. 2007;7:778-90.
7. West d, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronchioloalveolar carcinoma in congenital cystic adenomatoid malformation of lung. Ann Thorac Sur. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, Brown PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolair carcinoom ontstaan bij langdurige longcysten. Thorax. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucineuze cellen in type 1 pulmonale congenitale cystische adenomatoïde misvorming als mucineuze bronchioloalveolaire carcinoom voorlopers. Ik Ben J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, West HL. Bronchioloalveolair carcinoom: het geval voor twee ziekten. Clin Longkanker. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa A, Sima CS, et al. Een grading systeem van Long adenocarcinomas gebaseerd op histologic patroon is voorspellend van ziekteherhaling in stadium I tumors. Ik Ben J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Bronchioloalveolair carcinoom: een nieuwe kanker bij Peutz-Jeghers syndroom. longkanker. 2005;47:283-8.
13. Brambilla E, Gazdar A. pathogenese van longkanker Signal pathways: roadmap for therapies. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. Een geïntegreerde genomische analyse van longkanker onthult verlies van DUSP4 in EGFR-mutant tumoren. Oncogene. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Epidermale groeifactor receptor mutatie en pathologisch-radiologische correlatie tussen meerdere long knobbeltjes met opaciteit van gemalen glas differentieert multicentrische oorsprong van intrapulmonale verspreiding. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Zhong WZ, Wu YL, Yang XN, et al. Genetische evolutie van epidermale groeifactor receptor in adenocarcinoom met een bronchioloalveolaire carcinoom component. Clin Longkanker. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomische markers voor maligne progressie in pulmonaal adenocarcinoom met bronchioloalveolaire kenmerken. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. Beer DG, Kardia SL, Huang CC, et al. Genexpressieprofielen voorspellen de overleving van patiënten met longadenocarcinoom. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee A, Richards WG, Staunton J, et al. De classificatie van menselijke longcarcinomen door mRNA-uitdrukking profilering onthult verschillende adenocarcinoma subklassen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Diversiteit van genuitdrukking in adenocarcinoma van de long. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:13784-9.
21. Hayes DN, Monti S, Parmigiani G, et al. Het profileren van de genuitdrukking onthult reproduceerbare menselijke subtypes van longadenocarcinoma in veelvoudige onafhankelijke geduldige cohorten. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, Szoke J, Riely GJ, et al. Long adenocarcinoom: wijziging van het 2004 WHO gemengde subtype om het belangrijkste histologische subtype op te nemen suggereert correlaties tussen papillaire en micropapillaire adenocarcinoom subtypes, EGFR mutaties en genexpressie analyse. Ik Ben J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe Y, et al. Expressie profiel-gedefinieerde classificatie van Long adenocarcinoom toont nauwe relatie met onderliggende belangrijke genetische veranderingen en clinicopathologisch gedrag. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. Maligne activering van een K-ras oncogeen in longcarcinoom maar niet in normaal weefsel van dezelfde patiënt. Wetenschap. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF-receptorgenmutaties komen vaak voor bij longkanker van “nooit rokers” en worden geassocieerd met gevoeligheid van tumoren voor gefitinib en erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatische mutaties beïnvloeden de belangrijkste routes in longadenocarcinoom. Natuur. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Moleculaire voorspellers van de uitkomst met gefitinib en docetaxel bij eerder behandelde niet-kleincellige longkanker: gegevens uit de gerandomiseerde fase III INTEREST studie. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaxel bij eerder behandelde niet-kleincellige longkanker( INTEREST): een gerandomiseerd fase III onderzoek. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. Het mutatiespectrum onthuld door gepaarde genoomsequenties van een longkankerpatiënt. Natuur. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Het karakteriseren van het kankergenoom in longadenocarcinoom. Natuur. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Diverse somatische mutatiepatronen en pathway veranderingen in menselijke kanker. Natuur. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. De BATTLE trial (Biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for long Cancer Elimination): personaliseren van de therapie voor longkanker. In: Proceedings of the 101e Annual Meeting of the American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstract LB-1.