i dette nummer af onkologi giver Levy og kolleger en omfattende gennemgang af bronchioloalveolar carcinoma med fokus på håndtering af denne sjældne sygdom, som repræsenterer 4% af alle lungekræft. Definitionen af BAC blev revideret af Verdenssundhedsorganisationen (hvem) i 2004 med ændringer i de diagnostiske kriterier og klassificering. BAC blev defineret som et adenocarcinom i lungen, der vokser på en lepidisk måde langs den alveolære septa uden invasion af stroma, blodkar eller pleura. BAC er blevet underklassificeret i tre typer: ikke-mucinøs, mucinøs og blandet.
på grund af sjældenheden af BAC og den nylige ændring i dens definition er risikofaktorer forbundet med udviklingen af BAC dårligt forstået. Rygning har ikke altid været anset for at være en risikofaktor for BAC. 30% af patienterne med BAC er aldrig rygere sammenlignet med 15% af patienterne med adenocarcinom og 5% af patienterne med pladecellecarcinom. Imidlertid har case control undersøgelser vist en sammenhæng mellem BAC og intensiteten af cigaretrygning. Der er også paradokset, at ikke-mucinøs BAC, som er mere tilbøjelig til EGFR-mutation, er mere signifikant forbundet med rygevaner end mucinøs BAC, som er mere tilbøjelig til K-ras-mutation.
Jaagsiekte får Retrovirus (JSRV) er et-retrovirus, der er meget infektiøst hos får, og som inducerer lavkvalitets tumorer, der ligner BAC. Denne observation førte til hypotesen om, at den samme virus kunne forbindes med human BAC. Molekylære undersøgelser i human BAC har imidlertid ikke været i stand til at bekræfte denne hypotese, og på nuværende tidspunkt findes der ingen overbevisende beviser for et sådant link.
pulmonale medfødte cystiske luftvejsmisdannelser menes at være de eneste forstadier læsioner for mucinøs BAC; disse forekommer normalt hos unge voksne. Type 1 medfødt cystisk adenomatoid misdannelse er den mest almindelige misdannelse i lungen og er ofte lokaliseret i de nedre lapper; dette er den eneste type luftvejsmisdannelse, der præsenteres som intracystiske slimhindecelleklynger, der ligner slimhindebac, og som har den samme differentieringsprofil. Desuden begrunder den høje frekvens af K-ras-mutationer og tab af heterosygositet og/eller mikrosatellitændringer ved P16-locus i disse læsioner deres overvejelse som mucinøse BAC-forstadier. Ardannelse fra andre lungesygdomme og erhvervsmæssig eksponering kan også være ansvarlig for BAC.
BAC er generelt ikke særlig symptomatisk og er forbundet med en langsom vækst-og progressionshastighed og en god prognose. BAC-funktioner i blandet adenocarcinom er også konsekvent forbundet med en god prognose. En nylig undersøgelse viste, at det nye TNM-iscenesættelsessystem mere nøjagtigt kan afspejle prognosen for BAC end det tidligere system.
den mere almindelige nonmucinøse BAC udvikler sig fra terminale respiratoriske enhedsceller (type II pneumocytter og Clara celler). Denne form for BAC præsenterer oftere som en formalet glas opacitet på røntgenbilleder, hvor cirka 45% af patienterne demonstrerer EGFR-mutationer-og en endnu højere procentdel gør det i asiatiske populationer. Prognosen for ikke-mucinøs BAC er bedre end den for den mindre almindelige mucinøse BAC, der er afledt af metaplasi af bronchiolær epitel, og som præsenterer oftere som et pneumonisk infiltrat med hyppige k-ras-mutationer (i cirka 30% af tilfældene). For nylig blev mucinøs BAC rapporteret hos en 22-årig mand med Peutts-Jeghers syndrom. Denne autosomale dominerende arvelige lidelse er relateret til en stk11/LKB1 kimlinjemutation. Molekylære undersøgelser af patientens BAC afslørede tab af heterosygositet i regionen STK11. Inaktiverende somatiske mutationer af STK11 er blevet beskrevet i primære humane lungeadenocarcinomer og i en mindre procentdel af pladecellecarcinomer. Selvom EGFR-og STK11-mutationer normalt udelukker hinanden, kan STK11-mutationer forekomme samtidig med K-ras-mutationer. Disse observationer rejser spørgsmålet om STK11 ‘ s potentielle rolle i patogenesen af mucinøs BAC.
hvorvidt multifokal BAC er klonal oprindelse er et spørgsmål, som der i øjeblikket ikke er noget endeligt svar på. Multifokaliteten af lungeknuder kan være forårsaget af enten formidling af ondartede celler fra den primære tumor eller den synkrone udvikling af multifokale uafhængige læsioner. At skelne mellem disse to muligheder har vigtige terapeutiske og prognostiske implikationer. To nylige undersøgelser har undersøgt klonaliteten af multifokal BAC ved at studere synkrone eller metakrone læsioner. I den første undersøgelse undersøgte forfatterne 56 lungeknuder, der præsenteres som opacitet i formalet glas hos 24 patienter. Hos 75% af patienterne havde de flere læsioner en heterogen genetisk status (dvs.en kombination af både EGFR-og K-ras-mutationer); disse fund favoriserer en hypotese om multifokale uafhængige læsioner. I den anden undersøgelse, der er baseret på en analyse af 17 tilfælde af sekventielle BAC-relaterede adenocarcinomer hos patienter, der ikke var blevet behandlet med EGFR tyrosinkinasehæmmere, foreslår forfatterne 3 forskellige hypoteser: ingen signifikant EGFR-udvikling for en enkelt klon (dvs. den samme mutation fundet i sekventielle tumorprøver), hvilket indikerer efterfølgende sygdomsprogression; genetiske ændringer fra mutant til vildtype EGFR, som antyder multifokale læsioner ; eller en skift fra vildtype til mutant EGFR, et scenario, der ikke tillader nogen konklusion. Vi er enige med forfatterens konklusion, at når yderligere læsioner opstår efter den radikale resektion af BAC-relateret kræft, skal der opnås sekventielle tumorprøver for at hjælpe med at definere efterfølgende behandlingsstrategi.
molekylære profileringsundersøgelser med fokus på BAC er knappe. Tre seminalundersøgelser ved anvendelse af oligonukleotidarrays med høj densitet til undersøgelse af lungeadenocarcinomtranskriptom blev offentliggjort i begyndelsen af 2000 ‘ erne. disse undersøgelser viste, at adenocarcinomer var heterogene og kunne klassificeres i tre eller fire underkategorier; en eller to af disse underkategorier blev beriget i BAC (dvs.adenocarcinomer med BAC-funktioner) og var forbundet med en forbedret prognose. Disse undersøgelser blev imidlertid offentliggjort før 2004. Forfatterne af en metaanalyse af disse tre undersøgelser (som blev offentliggjort i 2006) angiver, at histologien ikke var blevet centralt gennemgået, og at det derfor ikke var muligt at skelne ren BAC fra adenocarcinom med BAC-funktioner. Nyere undersøgelser ved hjælp af 2004-klassificeringen har bekræftet, at rene BAC og blandede adenocarcinomer blev beriget i en af klyngerne; disse undersøgelser omfattede dog kun en håndfuld tilfælde af ren BAC. Kun en undersøgelse evaluerede omhyggeligt de genomiske forskelle mellem ikke-mucinøs BAC og blandet type adenocarcinom med BAC-funktioner, som afgrænset af hvem 2004-definitionen. Forfatterne identificerede 113 gener, der bedst differentierede ikke-mucinøs BAC fra adenocarcinom med BAC-træk, og korrelativ genekspressionsanalyse viste, at en høj procentdel af disse var markører for en dårlig prognose i tidligt stadium adenocarcinom-dvs.PDCD6 og TERT. En omhyggelig klinisk, radiologisk, og patologisk beskrivelse af prøverne inkluderet i sådanne profileringsundersøgelser med høj kapacitet er nøglen til fremskridt i vores forståelse af lungeadenocarcinomer og BAC.
siden 1984, året for den første beskrivelse af K – RAS-mutationer i lungekræft, og 2004, året for opdagelsen af EGFR-aktiverende mutationer, er der gjort store fremskridt med at identificere vigtige onkogene drivere hos både rygere og aldrig-rygere med lungeadenocarcinomer (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4 fusion, PI3KCA, PDGFR-forstærkning, ROS fusion, K-ras hos rygere; og EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 fusion I aldrig-rygere).. Mutationsanalyse med høj kapacitet såvel som den hurtige udvikling af dyb sekventering af cellelinjer og humane tumorer vil være medvirkende til at udfylde vidensgabet med hensyn til tumorer med ukendte onkogene drivere, skønt resultaterne af sådanne undersøgelser sandsynligvis vil påvirke en lille brøkdel af patienterne. Data tyder på, at carcinomer kan indeholde flere, delvist overflødige mutationer, måske i forskellige klonale populationer, snarere end at være afhængige af en enkelt onkogen. Identifikation af tilbagevendende drivermutationer i små populationer kræver sekventering af mange prøver. Et nyligt eksempel er identifikationen af NKS2-1 på 14k13.3, som viste sig at være forstærket og at være en ny kandidat proto-onkogen i cirka 12% af 528 lungeadenocarcinomer analyseret med enkeltnukleotidpolymorfisme arrays. Samarbejdsindsats for at inkludere homogene kohorter af sjældne, men veldefinerede kliniske og patologiske enheder , såsom mucinøs BAC eller ikke-mucinøs BAC, i sekventeringsundersøgelser i stor skala kan hjælpe med fortolkningen af den eksponentielle mængde data, der genereres. Integrative analyser ved hjælp af data genereret af forskellige teknologier til profilering af forskellige elementer i cellen vil også være afgørende i denne henseende. I sidste ende er hver tumor sandsynligvis unik, selv inden for en given type og undertype. At forstå sæt af ændringer på det individuelle patientniveau vil forhåbentlig lette udøvelsen af personlig medicin.
finansiel oplysning: forfatterne har ingen væsentlig økonomisk interesse eller andre forhold til producenterne af produkter eller udbydere af nogen tjeneste, der er nævnt i denne artikel.
1. RAS DJ, han B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolar carcinoma: en gennemgang. Clin Lungekræft. 2006;7:313-22.
2. Travis, Garg K, Franklin et al. Udvikling begreber i patologi og computertomografi billeddannelse af lunge adenocarcinom og bronchioloalveolar carcinoma. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. L, Aubry MC, et al. Kliniske træk ved bronchioloalveolar carcinom med nye histologiske og iscenesættende definitioner. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, ven EL. Forholdet mellem bronchioloalveolar karcinom og tobak. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. mucinøs og ikke-mucinøs bronchioloalveolær carcinom og rygning. Er J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sol S, Schiller JH, Gasdar af. Lungekræft hos aldrig rygere-en anden sygdom. Nat Rev Kræft. 2007;7:778-90.
7. Vest D, Nicholson AG, Colkhoun I, Pollock J. Bronchioloalveolar carcinom i medfødt cystisk adenomatoid misdannelse af lunge. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, brun PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolar carcinom, der opstår i langvarige lungecyster. Thorax. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucinøse celler i type 1 pulmonal medfødt cystisk adenomoid misdannelse som mucinøse bronchioloalveolære karcinomforløbere. Am J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, Vest HL. Bronchioloalveolar carcinoma: tilfældet for to sygdomme. Clin Lungekræft. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Sima CS, et al. Et klassificeringssystem af lungeadenocarcinomer baseret på histologisk mønster er forudsigelig for tilbagefald af sygdomme i fase i-tumorer. Am J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. von Herbay A, Arens N, Friedl M, et al. Bronchioloalveolar carcinoma: en ny kræft i Peutts-Jeghers syndrom. lungekræft. 2005;47:283-8.
13. Patogenese af lungekræft signalveje: køreplan for terapier. EUR Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. En integreret genomisk analyse af lungekræft afslører tab af DUSP4 i EGFR-mutante tumorer. Onkogen. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Epidermal vækstfaktorreceptormutation og patologisk-radiologisk korrelation mellem flere lungeknuder med opacitet af jordglas adskiller multicentrisk oprindelse fra intrapulmonal spredning. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Yang, et al. Genetisk udvikling af epidermal vækstfaktorreceptor i adenocarcinom med en bronchioloalveolær carcinomkomponent. Clin Lungekræft. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomiske markører for malign progression i lungeadenocarcinom med bronchioloalveolære træk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008; 105: 10155-60.
18. Øl GD, Kardia SL, Huang CC, et al. Genekspressionsprofiler forudsiger overlevelse af patienter med lungeadenocarcinom. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Bhattacharjee A, Richards, Staunton J, et al. Klassificering af humane lungekarcinomer ved mRNA-ekspressionsprofilering afslører forskellige adenocarcinomunderklasser. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Mangfoldighed af genekspression i adenocarcinom i lungen. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001; 98: 13784-9.
21. Hayes DN, Monti s, Parmigiani G, et al. Genekspressionsprofilering afslører reproducerbare humane lungeadenocarcinomundertyper i flere uafhængige patientkohorter. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Motoi N, J, Riely GJ, et al. Lungeadenocarcinom: modifikation af 2004, der blandede undertype for at inkludere den største histologiske undertype antyder korrelationer mellem papillære og mikropapillære adenocarcinomundertyper, EGFR-mutationer og genekspressionsanalyse. Am J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Takeuchi T, Tomida S, Yatabe Y, et al. Ekspressionsprofildefineret klassificering af lungeadenocarcinom viser et tæt forhold til underliggende større genetiske ændringer og klinisk patologisk adfærd. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Sanca D, Reddy EP, et al. Malign aktivering af en k-ras-onkogen i lungekarcinom, men ikke i normalt væv fra den samme patient. Videnskab. 1984;223:661-4.
25. M, Miller V, M, et al. EGF-receptorgenmutationer er almindelige i lungekræft fra “aldrig rygere” og er forbundet med følsomhed af tumorer over for gefitinib og erlotinib. Proc Natl Acad Sci U S A. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, få G, hjul DA, et al. Somatiske mutationer påvirker nøgleveje i lungeadenocarcinom. Natur. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molekylære forudsigere for resultatet med gefitinib og docetaksel i tidligere behandlet ikke-småcellet lungekræft: data fra det randomiserede fase III-INTERESSEFORSØG. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib versus docetaksel i tidligere behandlet ikke-småcellet lungekræft( interesse): et randomiseret fase III-forsøg. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. LIU J, et al. Mutationsspektret afsløret af parrede genomsekvenser fra en lungekræftpatient. Natur. 2010;465:473-7.
30. Ve BA, bejle MS, få G, et al. Karakterisering af kræftgenomet i lungeadenocarcinom. Natur. 2007;450:893-8.
31. Kan være, Jaisal BS, Stinson J, et al. Forskellige somatiske mutationsmønstre og vejændringer i humane kræftformer. Natur. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. KAMPFORSØGET (biomarkør-integrerede tilgange til målrettet terapi til eliminering af lungekræft): personalisering af terapi til lungekræft. I: forløbet af det 101. årlige møde i American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; USA, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstrakt LB-1.