In questo numero di Oncologia, Levy e colleghi forniscono una revisione completa del carcinoma bronchioloalveolare , con particolare attenzione alla gestione di questa malattia rara, che rappresenta il 4% di tutti i tumori polmonari. La definizione di BAC è stata rivista dall’Organizzazione mondiale della Sanità (OMS) nel 2004, con modifiche apportate ai criteri diagnostici e alla classificazione. BAC è stato definito come un adenocarcinoma del polmone che cresce in modo lepidico lungo i setti alveolari senza invasione di stroma, vasi sanguigni o pleura. BAC è stato sub-classificato in tre tipi: nonmucinous, mucinous e misto.
A causa della rarità di BAC e del recente cambiamento nella sua definizione, i fattori di rischio associati allo sviluppo di BAC sono poco conosciuti. Il fumo non è sempre stato pensato per essere un fattore di rischio per BAC. Si stima che circa il 30% dei pazienti con BAC non siano mai fumatori, rispetto al 15% dei pazienti con adenocarcinoma e al 5% dei pazienti con carcinoma a cellule squamose. Tuttavia, studi di controllo dei casi hanno dimostrato un’associazione tra BAC e intensità del fumo di sigaretta. C’è anche il paradosso che il BAC nonmucinoso, che è più incline alla mutazione EGFR, è più significativamente associato alle abitudini di fumo rispetto al BAC mucinoso, che è più incline alla mutazione K-ras.
Jaagsiekte pecore Retrovirus (JSRV) è a-retrovirus che è altamente contagiosa nelle pecore e che induce tumori di basso grado simile BAC. Questa osservazione ha portato all’ipotesi che lo stesso virus potrebbe essere collegato con BAC umano. Tuttavia, gli studi molecolari nel BAC umano non sono stati in grado di confermare questa ipotesi e al momento non esistono prove convincenti di tale legame.
Si ritiene che le malformazioni congenite cistiche polmonari delle vie aeree siano le uniche lesioni precursori del BAC mucinoso; queste si verificano di solito nei giovani adulti. La malformazione adenomatoide cistica congenita di tipo 1 è la malformazione più comune del polmone ed è spesso localizzata nei lobi inferiori; questo è l’unico tipo di malformazione delle vie aeree che si presenta come cluster di cellule mucinose intracistiche che assomigliano al BAC mucinoso e che hanno lo stesso profilo di differenziazione. Inoltre, l’alta frequenza di mutazioni di K-ras e la perdita di eterozigosità e/o alterazioni microsatellitiche nel locus p16 in queste lesioni giustifica la loro considerazione come precursori del BAC mucinoso. Cicatrici da altre malattie polmonari ed esposizioni professionali possono anche essere responsabili di BAC.
Il BAC non è generalmente molto sintomatico ed è associato ad un lento tasso di crescita e progressione e ad una buona prognosi. Le caratteristiche del BAC nell’adenocarcinoma misto sono anche costantemente associate a una buona prognosi. Uno studio recente ha dimostrato che il nuovo sistema di stadiazione TNM può riflettere più accuratamente la prognosi del BAC rispetto al sistema precedente.
Il BAC non mucinoso più comune si evolve dalle cellule terminali dell’unità respiratoria (pneumociti di tipo II e cellule di Clara). Questa forma di BAC si presenta più spesso come un’opacità di vetro smerigliato sulle radiografie, con circa il 45% dei pazienti che dimostrano mutazioni di EGFR-e una percentuale ancora più alta che lo fa nelle popolazioni asiatiche. La prognosi del BAC non mucinoso è migliore di quella del BAC mucinoso meno comune, che deriva dalla metaplasia degli epiteli bronchiolari e che si presenta più frequentemente come infiltrato di tipo pneumonico, con frequenti mutazioni di K-ras (in circa il 30% dei casi). Recentemente, BAC mucinoso è stato segnalato in un uomo di 22 anni con sindrome di Peutz-Jeghers. Questa malattia ereditaria autosomica dominante è correlata a una mutazione germinale STK11 / LKB1. Gli studi molecolari del BAC del paziente hanno rivelato la perdita di eterozigosità nella regione di STK11. Mutazioni somatiche inattivanti di STK11 sono state descritte in adenocarcinomi polmonari umani primari e in una percentuale minore di carcinomi a cellule squamose. Sebbene le mutazioni di EGFR e STK11 siano di solito reciprocamente esclusive, le mutazioni di STK11 possono verificarsi in concomitanza con le mutazioni di K-ras. Queste osservazioni sollevano la questione del potenziale ruolo di STK11 nella patogenesi del BAC mucinoso.
Se il BAC multifocale sia di origine clonale è una domanda alla quale non esiste attualmente una risposta definitiva. La multifocalità dei noduli polmonari può essere causata dalla diffusione di cellule maligne dal tumore primario o dallo sviluppo sincrono di lesioni indipendenti multifocali. Distinguere tra queste due possibilità ha importanti implicazioni terapeutiche e prognostiche. Due recenti studi hanno studiato la clonalità del BAC multifocale studiando lesioni sincrone o metacroniche. Nel primo studio, gli autori hanno esaminato 56 noduli polmonari che si presentano come opacità del vetro smerigliato in 24 pazienti. Nel 75% dei pazienti, le lesioni multiple avevano uno stato genetico eterogeneo (cioè una combinazione di entrambe le mutazioni EGFR e K-ras); questi risultati favoriscono un’ipotesi di lesioni multifocali indipendenti. Nel secondo studio, che si basa su un’analisi di 17 casi di adenocarcinomi sequenziali correlati al BAC in pazienti che non erano stati trattati con inibitori della tirosina chinasi EGFR, gli autori propongono 3 diverse ipotesi: nessuna evoluzione significativa dell’EGFR per un singolo clone (cioè la stessa mutazione trovata in campioni tumorali sequenziali), che indica la successiva progressione della malattia; alterazioni genetiche da mutante a EGFR wild-type, che suggeriscono lesioni multifocali; o un passaggio da wild-type a EGFR mutante, uno scenario che non consente alcuna conclusione. Siamo d’accordo con la conclusione degli autori che quando emergono ulteriori lesioni dopo la resezione radicale del cancro correlato al BAC, dovrebbero essere ottenuti campioni sequenziali di tumore per aiutare a definire la successiva strategia di trattamento.
Gli studi di profilazione molecolare incentrati sul BAC sono scarsi. Tre studi seminali utilizzando array oligonucleotidici ad alta densità per studiare il trascrittoma dell’adenocarcinoma polmonare sono stati pubblicati nei primi anni 2000. Questi studi hanno dimostrato che gli adenocarcinomi erano eterogenei, in grado di essere classificati in tre o quattro sottocategorie; una o due di queste sottocategorie erano arricchite in BAC (cioè, adenocarcinomi con caratteristiche BAC) e sono stati associati a una prognosi migliorata. Tuttavia, questi studi sono stati pubblicati prima del 2004. Gli autori di una meta-analisi di questi tre studi (che è stata pubblicata nel 2006) affermano che l’istologia non era stata rivista centralmente e che non era quindi possibile distinguere il BAC puro dall’adenocarcinoma con caratteristiche BAC. Studi più recenti utilizzando la classificazione del 2004 hanno confermato che BAC puro e adenocarcinomi misti sono stati arricchiti in uno dei cluster; tuttavia tali studi includevano solo una manciata di casi di BAC puro. Solo uno studio ha valutato attentamente le differenze genomiche tra BAC non mucinoso e adenocarcinoma di tipo misto con caratteristiche BAC, come delineato dalla definizione dell’OMS 2004. Gli autori hanno identificato 113 geni che meglio differenziavano BAC nonmucinoso da adenocarcinoma con caratteristiche BAC, e l’analisi di espressione genica correlativa ha dimostrato che un’alta percentuale di questi erano marcatori di una prognosi infausta in adenocarcinoma fase iniziale-ie, PDCD6 e TERT. Un’attenta descrizione clinica, radiologica e patologica dei campioni inclusi in tali studi di profilazione ad alto rendimento è la chiave per progredire nella nostra comprensione degli adenocarcinomi polmonari e del BAC.
Dal 1984, anno della prima descrizione delle mutazioni K-ras nel cancro del polmone, e dal 2004, anno della scoperta delle mutazioni che attivano l’EGFR, sono stati fatti molti progressi nell’identificare i principali fattori oncogeni sia nei fumatori che nei non fumatori con adenocarcinomi polmonari (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, fusione ALK-EML4, PI3KCA, amplificazione PDGFR, fusione ROS, K-ras; e EGFR, K-ras, HER2, fusione ALK-EML4 nei non fumatori).. L’analisi mutazionale ad alto rendimento e il rapido sviluppo del sequenziamento profondo delle linee cellulari e dei tumori umani saranno strumentali nel colmare il divario di conoscenza rispetto ai tumori con driver oncogeni sconosciuti, anche se i risultati di tali studi interesseranno probabilmente una piccola frazione di pazienti. I dati suggeriscono che i carcinomi possono contenere mutazioni multiple, parzialmente ridondanti, forse in popolazioni clonali distinte, piuttosto che essere dipendenti da un singolo oncogene. L’identificazione di mutazioni driver ricorrenti in piccole popolazioni richiederà il sequenziamento di molti campioni. Un esempio recente è l’identificazione di NKX2-1 su 14q13.3, che è stato trovato per essere amplificato e per essere un nuovo proto-oncogene candidato in circa il 12% di 528 adenocarcinomi polmonari analizzati con array di polimorfismo a singolo nucleotide. Gli sforzi collaborativi per includere coorti omogenee di entità cliniche e patologiche rare ma ben definite , come BAC mucinoso o BAC non mucinoso, in studi di sequenziamento su larga scala possono aiutare nell’interpretazione della quantità esponenziale di dati che viene generata. Anche le analisi integrative che utilizzano dati generati da varie tecnologie per profilare diversi elementi della cellula saranno cruciali in questo senso. In definitiva, ogni tumore è probabilmente unico, anche all’interno di un determinato tipo e sottotipo. Comprendere l’insieme dei cambiamenti a livello di singolo paziente, si spera, faciliterà la pratica della medicina personalizzata.
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