i detta nummer av onkologi ger Levy och kollegor en omfattande granskning av bronchioloalveolärt karcinom, med fokus på hanteringen av denna sällsynta sjukdom , som representerar 4% av alla lungcancer. Definitionen av BAC reviderades av Världshälsoorganisationen (WHO) 2004, med ändringar av diagnostiska kriterier och klassificering. BAC definierades som ett adenokarcinom i lungan som växer på ett lepidiskt sätt längs den alveolära septa utan invasion av stroma, blodkärl eller pleura. BAC har underklassificerats i tre typer: nonmucinous, mucinous och blandad.
på grund av sällsyntheten hos BAC och den senaste förändringen i dess definition är riskfaktorer associerade med utvecklingen av BAC dåligt förstådda. Rökning har inte alltid ansetts vara en riskfaktor för BAC. Det uppskattas att cirka 30% av patienterna med BAC är aldrig rökare, jämfört med 15% av patienterna med adenokarcinom och 5% av patienterna med skivepitelcancer. Fallkontrollstudier har dock visat en koppling mellan BAC och intensitet av cigarettrökning. Det finns också paradoxen att icke-mucinös BAC, som är mer benägen för EGFR-mutation, är mer signifikant associerad med rökvanor än mucinös BAC, som är mer benägen för K-ras-mutation.
Jaagsiekte får Retrovirus (JSRV) är ett retrovirus som är mycket infektiöst hos får och som inducerar låggradiga tumörer som liknar BAC. Denna observation ledde till hypotesen att samma virus kunde kopplas till mänsklig BAC. Molekylära studier i human BAC har emellertid inte kunnat bekräfta denna hypotes, och för närvarande finns inga övertygande bevis för en sådan länk.
Lungkongenitala cystiska luftvägsmissbildningar anses vara de enda prekursorlesionerna för mucinös BAC; dessa förekommer vanligtvis hos unga vuxna. Typ 1 medfödd cystisk adenomatoid missbildning är den vanligaste missbildningen av lungan och är ofta lokaliserad i de nedre loberna; detta är den enda typen av luftvägsmissbildning som presenteras som intracystiska mucinösa cellkluster som liknar mucinös BAC och som har samma differentieringsprofil. Dessutom motiverar den höga frekvensen av K-ras-mutationer och förlust av heterozygositet och/eller mikrosatellitförändringar vid p16-platsen i dessa lesioner deras övervägande som mucinösa BAC-prekursorer. Ärrbildning från andra lungsjukdomar och yrkesmässig exponering kan också vara ansvarig för BAC.
BAC är i allmänhet inte särskilt symtomatisk och är förknippad med en långsam tillväxt och progression och en god prognos. BAC-funktioner i blandat adenokarcinom är också konsekvent förknippade med en god prognos. En ny studie visade att det nya TNM-staging-systemet kan mer exakt återspegla prognosen för BAC än det tidigare systemet.
den vanligaste icke-mucinösa BAC utvecklas från terminala respiratoriska enhetsceller (typ II pneumocyter och Clara-celler). Denna form av BAC presenterar oftare som en mald glasopacitet på röntgenbilder, med cirka 45% av patienterna som visar EGFR-mutationer-och en ännu högre andel gör det i asiatiska populationer. Prognosen för icke-mucinös BAC är bättre än den för den mindre vanliga mucinösa BAC, som härrör från metaplasi av bronkiolär epitel och som oftare uppträder som ett infiltrat av pneumonisk typ, med frekventa k-ras-mutationer (i cirka 30% av fallen). Nyligen rapporterades mucinös BAC hos en 22-årig man med Peutz-Jeghers syndrom. Denna autosomala dominerande ärftliga störning är relaterad till en stk11/LKB1-bakteriemutation. Molekylära studier av patientens BAC avslöjade förlust av heterozygositet i regionen STK11. Inaktiverande somatiska mutationer av STK11 har beskrivits i primära humana lungadenokarcinom och i en mindre andel skivepitelcancer. Även om EGFR-och STK11-mutationer vanligtvis utesluter varandra, kan STK11-mutationer förekomma samtidigt med K-ras-mutationer. Dessa observationer väcker frågan om stk11s potentiella roll i patogenesen av mucinös BAC.
huruvida multifokal BAC är klonalt ursprung är en fråga som det för närvarande inte finns något definitivt svar på. Multifokaliteten hos lungknutor kan orsakas av antingen spridning av maligna celler från den primära tumören eller synkron utveckling av multifokala oberoende lesioner. Att skilja mellan dessa två möjligheter har viktiga terapeutiska och prognostiska konsekvenser. Två nya studier har undersökt klonaliteten hos multifokal BAC genom att studera synkrona eller metakrona lesioner. I den första studien undersökte författarna 56 lungknutor som presenterades som opacitet i markglas hos 24 patienter. Hos 75% av patienterna hade de multipla lesionerna en heterogen genetisk status (dvs. en kombination av både EGFR-och K-ras-mutationer); dessa fynd gynnar en hypotes om multifokala oberoende lesioner. I den andra studien, som bygger på en analys av 17 fall av sekventiella Bac-relaterade adenokarcinom hos patienter som inte hade behandlats med EGFR-tyrosinkinashämmare, föreslår författarna 3 olika hypoteser: ingen signifikant EGFR-utveckling för en enda klon( dvs samma mutation som finns i sekventiella tumörprover), vilket indikerar efterföljande sjukdomsprogression; genetiska förändringar från mutant till vildtyp EGFR, som föreslår multifokala lesioner; eller en övergång från vildtyp till mutant EGFR, ett scenario som inte tillåter någon slutsats. Vi håller med författarnas slutsats att när ytterligare skador uppstår efter radikal resektion av BAC-relaterad cancer, bör sekventiella tumörprover erhållas för att hjälpa till att definiera efterföljande behandlingsstrategi.
molekylära profileringsstudier med fokus på BAC är knappa. Tre seminala studier med oligonukleotid med hög densitet för att studera lungadenokarcinomtranscriptom publicerades i början av 2000-talet. dessa studier visade att adenokarcinom var heterogena, som kunde klassificeras i tre eller fyra underkategorier; en eller två av dessa underkategorier berikades i BAC (dvs. adenokarcinom med BAC-funktioner) och var associerade med en förbättrad prognos. Dessa studier publicerades dock före 2004. Författarna till en metaanalys av dessa tre studier (som publicerades 2006) anger att histologin inte hade granskats centralt och att det därför inte var möjligt att skilja ren BAC från adenokarcinom med BAC-funktioner. Nyare studier med 2004-klassificeringen har bekräftat att ren BAC och blandade adenokarcinom berikades i en av klusterna; men dessa studier inkluderade endast en handfull fall av ren BAC. Endast en studie utvärderade noggrant de genomiska skillnaderna mellan nonmucinous BAC och blandad typ adenokarcinom med BAC-funktioner, som avgränsas av WHO 2004-definitionen. Författarna identifierade 113 gener som bäst differentierade nonmucinous BAC från adenokarcinom med BAC-funktioner, och korrelativ genuttrycksanalys visade att en hög andel av dessa var markörer för en dålig prognos i tidigt stadium adenokarcinom-dvs PDCD6 och TERT. En noggrann klinisk, radiologisk och patologisk beskrivning av proverna som ingår i sådana profileringsstudier med hög genomströmning är nyckeln till framsteg i vår förståelse av lungadenokarcinom och BAC.
sedan 1984, året för den första beskrivningen av k-ras-mutationer i lungcancer, och 2004, året för upptäckten av EGFR-aktiverande mutationer, har mycket framsteg gjorts för att identifiera viktiga onkogena drivrutiner hos både rökare och aldrig rökare med lungadenokarcinom (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, ALK-EML4 fusion, PI3KCA, pdgfr amplifiering, ROS fusion, K-ras hos rökare; och EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 fusion i aldrig rökare).. Mutationsanalys med hög genomströmning samt den snabba utvecklingen av djup sekvensering av cellinjer och humana tumörer kommer att vara avgörande för att fylla kunskapsgapet med avseende på tumörer med okända onkogena förare, även om resultaten av sådana studier sannolikt kommer att påverka en liten del av patienterna. Data tyder på att karcinom kan innehålla flera, delvis överflödiga mutationer, kanske i distinkta klonpopulationer, snarare än att vara beroende av en enda onkogen. Identifieringen av återkommande drivmutationer i små populationer kräver sekvensering av många prover. Ett nytt exempel är identifieringen av NKX2-1 på 14q13.3, som befanns förstärkas och vara en ny kandidatproto-onkogen i cirka 12% av 528 lungadenokarcinom analyserade med enkelnukleotidpolymorfismarrayer. Samarbetsinsatser för att inkludera homogena kohorter av sällsynta men väldefinierade kliniska och patologiska enheter, såsom mucinous BAC eller nonmucinous BAC , i storskaliga sekvenseringsstudier kan hjälpa till vid tolkningen av den exponentiella mängden data som genereras. Integrativa analyser med hjälp av data som genereras av olika tekniker för att profilera olika element i cellen kommer också att vara avgörande i detta avseende. I slutändan är varje tumör förmodligen unik, även inom en given typ och subtyp. Att förstå uppsättningen förändringar på individuell patientnivå kommer förhoppningsvis att underlätta utövandet av personlig medicin.
finansiell information: författarna har inget betydande ekonomiskt intresse eller andra relationer med tillverkarna av produkter eller leverantörer av någon tjänst som nämns i denna artikel.
1. Raz DJ, han B, Rosell R, Jablons DM. Bronchioloalveolärt karcinom: en recension. Clin Lungcancer. 2006;7:313-22.
2. Travis WD, Garg K, Franklin WA, et al. Utvecklande begrepp inom patologi och datortomografi avbildning av lungadenokarcinom och bronkioloalveolärt karcinom. J Clin Oncol. 2005;23:3279-87.
3. Ebbert JO, Chhatwani L, Aubry MC, et al. Kliniska egenskaper hos bronkioloalveolärt karcinom med nya histologiska och iscensättningsdefinitioner. J Thorac Oncol. 2010;5:1213-20.
4. Morabia A, Wynder EL. Förhållandet mellan bronkioloalveolärt karcinom och tobak. BMJ. 1992;304:541-3.
5. Garfield D. Mucinöst och icke-mucinöst bronkioloalveolärt karcinom och rökning. Am J Clin Pathol. 2010;133:341-2.
6. Sun S, Schiller JH, Gazdar AF. Lungcancer hos aldrig rökare – en annan sjukdom. Nat Rev Cancer. 2007;7:778-90.
7. West D, Nicholson AG, Colquhoun I, Pollock J. Bronchioloalveolärt karcinom vid medfödd cystisk adenomatoid missbildning av lungan. Ann Thorac Surg. 2007; 83: 687-9.
8. Prichard MG, brun PJ, Sterrett GF. Bronchioloalveolärt karcinom som uppstår i långvariga lungcyster. Bröstkorg. 1984;39:545-9.
9. Lantuejoul S, Nicholson AG, Sartori G, et al. Mucinösa celler i lungkongenital cystisk adenomatoid missbildning av typ 1 som mucinösa bronkioloalveolära karcinomprekursorer. Am J Surg Pathol. 2007;31:961-9.
10. Garfield DH, Cadranel J, Västra HL. Bronchioloalveolärt karcinom: fallet för två sjukdomar. Clin Lungcancer. 2008;9:24-9.
11. Sica G, Yoshizawa A, Sima CS, et al. Ett klassificeringssystem för lungadenokarcinom baserat på histologiskt mönster är förutsägbart för återfall av sjukdomar i steg i-tumörer. Am J Surg Pathol. 2010;34:1155-62.
12. herbay A, Arens N, Friedl W, et al. Bronchioloalveolärt karcinom: en ny cancer i Peutz-Jeghers syndrom. Lungcancer. 2005;47:283-8.
13. Brambilla e, Gazdar A. patogenes av lungcancersignalvägar: färdplan för terapier. Eur Respir J. 2009; 33: 1485-97.
14. Chitale D, Gong Y, Taylor BS, et al. En integrerad genomisk analys av lungcancer avslöjar förlust av DUSP4 i EGFR-mutanta tumörer. Onkogen. 2009;28:2773-83.
15. Chung JH, Choe G, Jheon S, et al. Epidermal tillväxtfaktorreceptormutation och patologisk-radiologisk korrelation mellan flera lungknutor med opacitet i markglas skiljer multicentriskt ursprung från intrapulmonell spridning. J Thorac Oncol. 2009;4:1490-5.
16. Han är en av de mest kända. Genetisk utveckling av epidermal tillväxtfaktorreceptor i adenokarcinom med en bronchioloalveolär karcinomkomponent. Clin Lungcancer. 2010;11:160-8.
17. Aviel-Ronen S, Coe BP, Lau SK, et al. Genomiska markörer för malign progression i lungadenokarcinom med bronkioloalveolära egenskaper. Proc Natl Acad Sci USA. 2008; 105: 10155-60.
18. Öl GD, Kardia SL, Huang CC, et al. Genuttrycksprofiler förutsäger överlevnad hos patienter med lungadenokarcinom. Nat Med. 2002;8:816-24.
19. Han är en av de mest kända i världen. Klassificering av mänskliga lungkarcinom genom mRNA-uttrycksprofilering avslöjar distinkta underklasser av adenokarcinom. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 13790-5.
20. Garber ME, Troyanskaya OG, Schluens K, et al. Mångfald av genuttryck i adenokarcinom i lungan. Proc Natl Acad Sci USA. 2001; 98: 13784-9.
21. Det är en av de mest populära. Genuttrycksprofilering avslöjar reproducerbara humana lungadenokarcinomsubtyper i flera oberoende patientkohorter. J Clin Oncol. 2006 ;24:5079-90.
22. Han är en av de mest kända i världen. Lungadenokarcinom: modifiering av WHO: s blandade subtyp 2004 för att inkludera den huvudsakliga histologiska subtypen antyder korrelationer mellan papillära och mikropapillära adenokarcinomsubtyper, EGFR-mutationer och genuttrycksanalys. Am J Surg Pathol. 2008;32:810-27.
23. Tauchi T, Tomida S, Yatabe Y, et al. Uttrycksprofildefinierad klassificering av lungadenokarcinom visar nära samband med underliggande stora genetiska förändringar och kliniskt patologiskt beteende. J Clin Oncol. 2006;24:1679-88.
24. Santos E, Martin-Zanca D, Reddy EP, et al. Malign aktivering av en K-ras onkogen i lungkarcinom men inte i normal vävnad hos samma patient. Vetenskap. 1984;223:661-4.
25. Pao W, Miller V, Zakowski M, et al. EGF-receptorgenmutationer är vanliga i lungcancer från” aldrig rökare ” och är associerade med tumörkänslighet för gefitinib och erlotinib. Proc Natl Acad Sci USA. 2004; 101: 13306-11.
26. Ding L, Getz G, Wheeler DA, et al. Somatiska mutationer påverkar viktiga vägar i lungadenokarcinom. Natur. 2008;455:1069-75.
27. Douillard JY, Shepherd FA, Hirsh V, et al. Molekylära prediktorer för resultat med gefitinib och docetaxel i tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer: data från den randomiserade fas III-intressestudien. J Clin Oncol. 2010;28:744-52.
28. Kim ES, Hirsh V, Mok T, et al. Gefitinib kontra docetaxel i tidigare behandlad icke-småcellig lungcancer( intresse): En randomiserad fas III-studie. Lancet. 2008;372:1809-18.
29. Lee W, Jiang Z, Liu J, et al. Mutationsspektrumet avslöjas av parade genomsekvenser från en lungcancerpatient. Natur. 2010;465:473-7.
30. Weir BA, Woo MS, Getz G, et al. Karakteriserar cancergenomet i lungadenokarcinom. Natur. 2007;450:893-8.
31. Kan Z, Jaiswal BS, Stinson J, et al. Olika somatiska mutationsmönster och vägförändringar i mänskliga cancerformer. Natur. 2010;466:869-73.
32. Kim ES HR, Lee JJ, Blumenschein GR Jr., et al. Slaget trial (biomarker-integrated Approaches of Targeted Therapy for Lung Cancer Elimination): anpassa terapi för lungcancer. I: Proceedings of the 101st årsmöte för American Association for Cancer Research; 2010 Apr 17-21; Washington, DC. Philadelphia (PA): AACR; 2010. Abstrakt LB-1.