En este número de Oncology, Levy y sus colegas proporcionan una revisión exhaustiva del carcinoma bronquioloalveolar, con un enfoque en el manejo de esta enfermedad rara, que representa el 4% de todos los cánceres de pulmón. La definición de BAC fue revisada por la Organización Mundial de la Salud (OMS) en 2004, con cambios en los criterios de diagnóstico y clasificación. La ACB se definió como un adenocarcinoma de pulmón que crece de manera lepídica a lo largo de los septos alveolares sin invasión de estroma, vasos sanguíneos o pleura. El BAC ha sido subclasificado en tres tipos: no mucinoso, mucinoso y mixto.
Debido a la rareza del BAC y al cambio reciente en su definición, los factores de riesgo asociados con el desarrollo del BAC son poco conocidos. No siempre se ha pensado que fumar sea un factor de riesgo para el BAC. Se estima que aproximadamente 30% de los pacientes con BAC nunca fuman, en comparación con 15% de los pacientes con adenocarcinoma y 5% de los pacientes con carcinoma de células escamosas. Sin embargo, los estudios de casos y controles han demostrado una asociación entre el BAC y la intensidad del consumo de cigarrillos. También existe la paradoja de que el BAC no mucinoso, que es más propenso a la mutación del EGFR, se asocia más significativamente con el hábito de fumar que el BAC mucinoso, que es más propenso a la mutación K-ras.
El retrovirus ovino de Jaagsiekte (JSRV) es un retrovirus a que es altamente infeccioso en las ovejas y que induce tumores de bajo grado que se asemejan al BAC. Esta observación llevó a la hipótesis de que el mismo virus podría estar relacionado con el BAC humano. Sin embargo, los estudios moleculares en BAC humano no han sido capaces de confirmar esta hipótesis, y en este momento no existe evidencia convincente de tal vínculo.
Se cree que las malformaciones quísticas congénitas pulmonares de las vías respiratorias son las únicas lesiones precursoras del ACB mucinoso; por lo general, se presentan en adultos jóvenes. La malformación adenomatoide quística congénita Tipo 1 es la malformación pulmonar más común y a menudo se localiza en los lóbulos inferiores; este es el único tipo de malformación de las vías respiratorias que se presenta como grupos de células mucinosas intraquísticas que se asemejan a la ACB mucinosa y que tienen el mismo perfil de diferenciación. Además, la alta frecuencia de mutaciones en K-ras y la pérdida de heterocigosidad y/o alteraciones de microsatélites en el locus p16 en estas lesiones justifica su consideración como precursores mucinosos de BAC. Las cicatrices de otras enfermedades pulmonares y las exposiciones ocupacionales también pueden ser responsables de la BAC.
La BAC generalmente no es muy sintomática y se asocia con una tasa de crecimiento y progresión lenta y un buen pronóstico. Las características de BAC en el adenocarcinoma mixto también se asocian sistemáticamente con un buen pronóstico. Un estudio reciente mostró que el nuevo sistema de estadificación TNM puede reflejar con mayor precisión el pronóstico del BAC que el sistema anterior.
El BAC no mucinoso más común evoluciona a partir de células terminales de las unidades respiratorias (neumocitos tipo II y células Clara). Esta forma de BAC se presenta más a menudo como una opacidad de vidrio esmerilado en las radiografías, con aproximadamente 45% de los pacientes que demuestran mutaciones en EGFR, y un porcentaje aún mayor lo hace en poblaciones asiáticas. El pronóstico del BAC no mucinoso es mejor que el del BAC mucinoso menos común, que se deriva de la metaplasia del epitelio bronquiolar y que se presenta con mayor frecuencia como un infiltrado de tipo neumónico, con mutaciones frecuentes en K-ras (en aproximadamente el 30% de los casos). Recientemente, se informó de BAC mucinoso en un hombre de 22 años con síndrome de Peutz-Jeghers. Este trastorno hereditario autosómico dominante está relacionado con una mutación de la línea germinal STK11/LKB1. Los estudios moleculares del BAC del paciente revelaron pérdida de heterocigosidad en la región de STK11. Se han descrito mutaciones somáticas inactivadoras de STK11 en adenocarcinomas primarios de pulmón humano y en un porcentaje más pequeño de carcinomas de células escamosas. Aunque las mutaciones en EGFR y STK11 suelen ser mutuamente excluyentes, las mutaciones en STK11 pueden ocurrir simultáneamente con las mutaciones en K-ras. Estas observaciones plantean la cuestión del papel potencial del STK11 en la patogénesis del BAC mucinoso.
Si el BAC multifocal es de origen clonal es una pregunta para la que actualmente no hay una respuesta definitiva. La multifocalidad de los nódulos pulmonares puede deberse a la diseminación de células malignas del tumor primario o al desarrollo sincrónico de lesiones independientes multifocales. Distinguir entre estas dos posibilidades tiene importantes implicaciones terapéuticas y pronósticas. Dos estudios recientes han investigado la clonalidad del BAC multifocal mediante el estudio de lesiones sincrónicas o metacrónicas. En el primer estudio, los autores examinaron 56 nódulos pulmonares que se presentaban como opacidad de vidrio esmerilado en 24 pacientes. En el 75% de los pacientes, las lesiones múltiples tenían un estado genético heterogéneo( es decir, una combinación de mutaciones de EGFR y K-ras); estos hallazgos favorecen una hipótesis de lesiones independientes multifocales. En el segundo estudio, que se basa en un análisis de 17 casos de adenocarcinomas secuenciales relacionados con BAC en pacientes que no habían sido tratados con inhibidores de la tirosina quinasa del EGFR, los autores proponen 3 hipótesis diferentes: ninguna evolución significativa del EGFR para un solo clon (es decir, la misma mutación encontrada en muestras tumorales secuenciales), lo que indica una progresión posterior de la enfermedad; alteraciones genéticas de EGFR mutante a tipo salvaje, que sugieren lesiones multifocales; o un cambio de EGFR mutante a tipo salvaje, un escenario que no permite ninguna conclusión. Estamos de acuerdo con la conclusión de los autores de que cuando surgen lesiones adicionales después de la resección radical del cáncer relacionado con BAC, se deben obtener muestras tumorales secuenciales para ayudar a definir la estrategia de tratamiento posterior.
Los estudios de perfiles moleculares centrados en el BAC son escasos. A principios de la década de 2000 se publicaron tres estudios seminales en los que se utilizaron matrices de oligonucleótidos de alta densidad para estudiar el transcriptoma de adenocarcinoma de pulmón, en los que se demostró que los adenocarcinomas eran heterogéneos, capaces de clasificarse en tres o cuatro subcategorías; una o dos de estas subcategorías estaban enriquecidas en BAC (es decir, adenocarcinomas con características de BAC) y se relacionaban con un mejor pronóstico. Sin embargo, estos estudios se publicaron antes de 2004. Los autores de un metanálisis de estos tres estudios (que se publicó en 2006) afirman que la histología no se había revisado de forma centralizada y que, por lo tanto, no era posible distinguir el BAC puro del adenocarcinoma con características de BAC. Estudios más recientes en los que se utilizó la clasificación de 2004 confirmaron que el BAC puro y los adenocarcinomas mixtos se enriquecieron en uno de los conglomerados; sin embargo, esos estudios incluyeron solo un puñado de casos de BAC puro. Solo en un estudio se evaluaron cuidadosamente las diferencias genómicas entre el BAC no alucinoso y el adenocarcinoma de tipo mixto con características de BAC, según lo delineado por la definición de la OMS de 2004. Los autores identificaron 113 genes que mejor diferenciaban el BAC no mucinoso del adenocarcinoma con características de BAC, y el análisis correlativo de expresión génica demostró que un alto porcentaje de estos eran marcadores de mal pronóstico en adenocarcinoma en estadio temprano, es decir, PDCD6 y TERT. Una descripción clínica, radiológica y patológica cuidadosa de las muestras incluidas en estos estudios de perfiles de alto rendimiento es clave para avanzar en nuestra comprensión de los adenocarcinomas pulmonares y BAC.
Desde 1984, el año de la primera descripción de mutaciones K-ras en cáncer de pulmón, y 2004, el año del descubrimiento de mutaciones activadoras de EGFR, se ha avanzado mucho en la identificación de impulsores oncogénicos clave en fumadores y nunca fumadores con adenocarcinomas de pulmón (EGFR, HER2, MEK1, BRAF, fusión ALK-EML4, PI3KCA, amplificación PDGFR, fusión ROS, K-ras en fumadores; y fusión de EGFR, K-ras, HER2, ALK-EML4 en nunca fumadores).. El análisis mutacional de alto rendimiento, así como el rápido desarrollo de la secuenciación profunda de líneas celulares y tumores humanos, serán fundamentales para llenar la brecha de conocimiento con respecto a los tumores con impulsores oncogénicos desconocidos, aunque los resultados de tales estudios probablemente afectarán a una pequeña fracción de pacientes. Los datos sugieren que los carcinomas pueden contener mutaciones múltiples, parcialmente redundantes, tal vez en poblaciones clonales distintas, en lugar de ser adictos a un solo oncogén. La identificación de mutaciones conductoras recurrentes en poblaciones pequeñas requerirá la secuenciación de muchas muestras. Un ejemplo reciente es la identificación de NKX2-1 en 14q13.3, que se encontró amplificado y un nuevo proto-oncogén candidato en aproximadamente 12% de los 528 adenocarcinomas pulmonares analizados con matrices de polimorfismo de un solo nucleótido. Los esfuerzos de colaboración para incluir cohortes homogéneas de entidades clínicas y patológicas raras pero bien definidas, como BAC mucinoso o BAC no mucinoso, en estudios de secuenciación a gran escala pueden ayudar en la interpretación de la cantidad exponencial de datos que se están generando. Los análisis integradores que utilicen datos generados por diversas tecnologías para perfilar diferentes elementos de la célula también serán cruciales en este sentido. En última instancia, es probable que cada tumor sea único, incluso dentro de un tipo y subtipo determinados. Comprender el conjunto de cambios a nivel individual del paciente facilitará la práctica de la medicina personalizada.
Divulgación financiera: Los autores no tienen ningún interés financiero significativo ni ninguna otra relación con los fabricantes de ningún producto o proveedores de ningún servicio mencionado en este artículo.
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