farmacologie clinică
mecanism de acțiune
nicardipina este un blocant de intrare a calciului (blocant lent al canalelor sau antagonist al ionilor de calciu) care inhibă influxul transmembranar de ioni de calciu în mușchiul cardiac și mușchiul neted fără a modifica concentrațiile de calciu din ser. Procesele contractile ale mușchiului cardiac și ale mușchiului neted vascular sunt dependente de mișcarea ionilor extracelulari de calciu în aceste celule prin canale de ioni specifice. Efectele nicardipinei sunt mai selective pentru mușchiul neted vascular decât cardiace muscle.In modele animale, nicardipina produce relaxarea mușchiului neted vascular coronarian la nivel de medicamentcare provoacă un efect inotrop negativ redus sau deloc.
farmacocinetica și metabolismul
nicardipina este complet absorbită după administrarea orală de doze sub formă de capsule, iar biodisponibilitatea sistemică este de aproximativ 35% după administrarea unei doze orale de 30 mg la starea de echilibru. Farmacocinetica nicardipinei este neliniară datorită metabolizării hepatice saturabile la primul pasaj hepatic.
după administrarea orală de CARDENE SR, concentrațiile plasmatice sunt detectabile încă de la 20 de minute, iar concentrațiile plasmatice maxime sunt atinse ca un vârf larg, în general, între 1 și 4 ore. Timpul mediu de înjumătățire plasmatică al nicardipinei este de 8,6 ore. După administrarea orală, creșterea dozelor duce la creșteri disproporționate ale concentrațiilor plasmatice. Valorile Cmax la starea de echilibru după doze de 30, 45 și 60 mg la fiecare 12 ore au fost în medie de 13, 4, 34, 0 și, respectiv, 58, 4 ng/mL. Prin urmare, creșterea dozei de două ori crește concentrațiile plasmatice maxime de 4 până la 5 ori. O creștere disproporționată similară esteobservată cu ASC. În comparație cu dozele zilnice echivalente de CARDENE capsule, CARDENESR arată o reducere semnificativă a Cmax. CARDENE SR are, de asemenea, o biodisponibilitate ceva mai mică decâtcardenă, cu excepția celei mai mari doze. Nivelurile plasmatice minime produse de doze zilnice echivalente suntsimilare. CARDENE SR prezintă astfel o fluctuație semnificativ redusă a concentrațiilor plasmatice în comparație cu capsulele de tocarden.
când CARDENE SR a fost administrat cu un mic dejun bogat în grăsimi, Cmax medie a fost cu 45% mai mică, ASC a fost cu 25% mai mică, iar concentrațiile minime au fost cu 75% mai mari decât atunci când CARDENE SR a fost administrat în condiții de repaus alimentar.Astfel, administrarea CARDENE SR cu masa a redus fluctuația concentrațiilor plasmatice. S-au efectuat teste clinice care să stabilească siguranța și eficacitatea CARDENE SR la pacienți, fără a ține seama de timpul meselor.
nicardipina se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice (> 95%), într-un interval larg de concentrații.
nicardipina este metabolizată extensiv de către ficat; mai puțin de 1% din medicamentul intact este detectat în urină.După o doză orală radioactivă în soluție, 60% din radioactivitate a fost recuperată în urină și 35% în fecale. Cea mai mare parte a dozei (peste 90%) a fost recuperată în decurs de 48 de ore de la administrare. Nicardipinanu induce propriul metabolism și nu induce enzime microzomale hepatice.
concentrațiile plasmatice ale nicardipinei după administrarea CARDENE SR la pacienții hipertensivi cu insuficiență renală moderată (clearance-ul creatininei între 10 și 55 mL/min) au fost semnificativ mai mari după administrarea unei singure doze orale și la starea de echilibru decât la pacienții hipertensivi cu insuficiență renală ușoară(clearance-ul creatininei >55 mL/min). După 45 mg CARDENE SR de două ori pe zi la starea de echilibru, Cmax și ASC au fost de 2 până la 3 ori mai mari la pacienții cu insuficiență renală moderată. Concentrațiile plasmatice la pacienții cu insuficiență renală ușoară au fost similare cu cele de la subiecții normali.
la pacienții cu insuficiență renală severă supuși hemodializei de rutină, concentrațiile plasmatice după o singură doză de CARDENE SR nu au fost semnificativ diferite de cele ale pacienților cu funcție renală ușor afectată.
deoarece nicardipina este metabolizată extensiv de către ficat, nivelurile plasmatice ale medicamentului sunt influențate de modificările funcției hepatice. După administrarea capsulelor CARDENE,concentrațiile plasmatice ale nicardipinei au fost mai mari la pacienții cu afecțiuni hepatice severe (ciroză hepatică confirmată prin biopsie hepatică sau prezența varicelor esofagiene confirmate endoscopic) decât la subiecții normali.După administrarea a 20 mg cardene de două ori pe zi la starea de echilibru, Cmax și ASC au fost de 1,8 ori și de 4 ori mai mari, iar timpul de înjumătățire plasmatică a fost prelungit la 19 ore la acești pacienți. CARDENE SR nu a fost studiat înpacienții cu afecțiuni hepatice severe.
farmacocinetica geriatrică
farmacocinetica CARDENE SR la subiecții hipertensivi vârstnici (vârsta medie 70 ani) a fost comparată cu cea a subiecților hipertensivi mai tineri (vârsta medie 44 ani). După o singură doză și după 1 săptămână de administrare a CARDENE SR, nu au existat diferențe semnificative între Cmax, Tmax, ASC sau limpezire între subiecții tineri și vârstnici. La ambele grupuri de subiecți, concentrațiile plasmatice la starea de echilibru au fost semnificativ mai mari decât după administrarea unei doze unice. La subiecții vârstnici, a fost observată o creștere disproporționalănivelurile de plasmă cu doză similară cu cea observată la subiecții normali.
hemodinamică
la om, nicardipina produce o scădere semnificativă a rezistenței vasculare sistemice. Gradul de vasodilatație și efectele hipotensive rezultate sunt mai proeminente la pacienții hipertensivi. La pacienții hipertensivi, nicardipina reduce tensiunea arterială în repaus și în timpul exercițiilor izometrice și dinamice. La pacienții normotensivi, o scădere mică de aproximativ 9 mm Hg a tensiunii arteriale sistolice și 7 mm Hg indiastolice poate însoți această scădere a rezistenței periferice. O creștere a frecvenței cardiace poateapar ca răspuns la vasodilatație și scăderea tensiunii arteriale, iar la câțiva pacienți această frecvență cardiacăcreșterea poate fi pronunțată. În studiile clinice, frecvența cardiacă medie la momentul concentrațiilor plasmatice maxime a fost de obicei crescută cu 5 până la 10 bătăi pe minut comparativ cu placebo, cu creșteri mai mari la doze mai mari, în timp ce nu a existat nicio diferență față de placebo la sfârșitul intervalului de administrare. Studiile hemodinamice după administrarea intravenoasă la pacienții cu boală coronariană și funcție ventriculară stângă normală sau moderată au arătat creșteri semnificative ale fracției de ejecție și ale ieșirii cardiace, fără modificări semnificative sau o scădere mică a presiunii diastolice finale a ventriculului stâng(LVEDP). Deși există dovezi că nicardipina crește fluxul sanguin coronarian, nu existădovezi că această proprietate joacă vreun rol în eficacitatea sa în angina stabilă. La pacienții cu boală coronariană, administrarea intracoronară de nicardipină nu a provocat depresie miocardică directă.Cu toate acestea, CARDENE are un efect inotrop negativ la unii pacienți cu disfuncție ventriculară stângă severă și ar putea duce, la pacienții cu funcție foarte afectată, la agravarea eșecului.
„furtul coronarian”, redistribuirea dăunătoare a fluxului sanguin coronarian la pacienții cu boală coronariană (deturnarea sângelui din zonele sub-perfuzate către zone mai bine perfuzate), nu a fost observată în timpul tratamentului cu nicardipină. Dimpotrivă, s-a demonstrat că nicardipina îmbunătățește sistolicscurtarea în segmentele normale și hipokinetice ale mușchiului miocardic, iar angiografia radionuclidă a confirmat că mișcarea peretelui a rămas îmbunătățită în timpul creșterii cererii de oxigen. Cu toate acestea, pacienții ocazionali au dezvoltat angină pectorală crescută la administrarea nicardipinei. Dacă acest lucrureprezintă fura la acei pacienți sau este rezultatul creșterii frecvenței cardiace și scăderii diastolicepresiune, nu este clar.
la pacienții cu boală coronariană nicardipina îmbunătățește L. V. distensibilitate diastolică în timpul fazei de umplere precoce, probabil datorită unei rate mai rapide de relaxare miocardică în zonele sub-perfuzate anterior. Există un efect redus sau deloc asupra miocardului normal, sugerând că îmbunătățirea este în principal prinmecanisme indirecte, cum ar fi reducerea postîncărcării și ischemia redusă. Nicardipina nu are nici un efect negativefect asupra relaxării miocardice la doze terapeutice. Consecințele clinice ale acestor proprietăți sunt încă nedemonstrate.
efecte electrofiziologice
în general, nu s-au observat efecte dăunătoare asupra sistemului de conducere cardiacă cu utilizarea cardenului.
nicardipina a crescut frecvența cardiacă atunci când a fost administrată intravenos în timpul studiilor electrofiziologice acute și a prelungit intervalul QT corectat într-o măsură minoră. Timpii de recuperare a nodului sinusal și timpii de Saconducție nu au fost afectați de medicament. Intervalele PA, AH și HV * și perioadele refractare funcționale și eficiente ale atriului nu au fost prelungite de nicardipină, iar perioadele refractare relative și eficiente ale sistemului His-Purkinje au fost ușor scurtate după administrarea intravenoasă.
funcția renală
există o creștere tranzitorie a excreției de electroliți, inclusiv sodiu. CARDENE nu provoacăreținerea de lichide generalizată, măsurată prin modificări ale greutății.
*PA=timpul de conducere de la atriul drept înalt la cel inferior, AH=timpul de conducere de la atriul drept scăzut la devierea Hisbundle sau timpul de conducere nodală AV, HV=timpul de conducere prin pachetul His și ramura thebundle-sistemul Purkinje.
efecte asupra hipertensiunii arteriale
CARDENE SR a produs scăderi ale tensiunii arteriale sistolice și diastolice pe toată durata administrării intervalului în studiile clinice. Eficacitatea antihipertensivă a CARDENE SR administrat de două ori pe zi a demonstrat utilizarea măsurătorilor tensiunii arteriale în clinică în studiile controlate cu placebo care au implicat pacienți cu hipertensiune arterială ușoară până la moderată și în studiile care au utilizat monitorizarea tensiunii arteriale ambulatorii de 12 sau 24 de ore.