KLINISCHE PHARMAKOLOGIE
Wirkmechanismus
Nicardipin ist ein Calciumeintrittsblocker (langsamer Kanalblocker oder Calciumionenantagonist), der den Transmembranzufluss von Calciumionen in den Herzmuskel und die glatte Muskulatur hemmt, ohne die Serumcalciumkonzentrationen zu verändern. Die kontraktilen Prozesse des Herzmuskels und der glatten Gefäßmuskulatur sind abhängig von der Bewegung extrazellulärer Calciumionen in diese Zellen durch spezifische Ionenkanäle. Die Wirkungen von Nicardipin sind selektiver für die glatte Gefäßmuskulatur als für das Herz muscle.In tiermodelle, Nicardipin produziert Entspannung der koronaren vaskulären glatten Muskulatur auf Drogenniveaudas verursacht wenig oder keine negative inotrope Wirkung.
Pharmakokinetik und Metabolismus
Nicardipin wird nach oraler Gabe in Form von Kapseln vollständig resorbiert, und die systemische Bioverfügbarkeit beträgt nach oraler Gabe von 30 mg im Steady State etwa 35%. Die Pharmakokinetik von Nicardipin ist aufgrund des sättigbaren hepatischen First-Pass-Metabolismus nichtlinear.
Nach oraler Verabreichung von CARDENE SR sind Plasmaspiegel bereits nach 20 Minuten nachweisbar, und maximale Plasmaspiegel werden als Broad Peak im Allgemeinen zwischen 1 und 4 Stunden erreicht. Die durchschnittliche Endplasmahalbwertszeit von Nicardipin beträgt 8,6 Stunden. Nach oraler Verabreichung steigende Dosisergebnis in unverhältnismäßigen Anstieg der Plasmaspiegel. Die Steady-State-Cmax-Werte nach 30-, 45- und 60-mg-Dosen alle 12 Stunden betrugen durchschnittlich 13,4, 34,0 bzw. 58,4 ng / ml. Daher erhöht sich die Dosis um das Zweifache die maximalen Plasmaspiegel um das 4- bis 5-fache. Ein ähnlicher überproportionaler Anstieg wird bei der AUC beobachtet. Im Vergleich zu äquivalenten Tagesdosen von CARDENE-Kapseln zeigt CARDENESR eine signifikante Reduktion der Cmax. CARDENE SR hat auch eine etwas geringere Bioverfügbarkeit als Cardene, außer in der höchsten Dosis. Die durch äquivalente Tagesdosen erzeugten Mindestplasmaspiegel sindähnlich. CARDENE SR weist somit im Vergleich zuCARDENE Kapseln eine signifikant reduzierte Fluktuation der Plasmaspiegel auf.
Wenn CARDENE SR mit einem fettreichen Frühstück verabreicht wurde, war die mittlere Cmax 45% niedriger, die AUC 25% niedriger und die Talspiegel waren 75% höher als wenn CARDENE SR im nüchternen Zustand verabreicht wurde.Daher reduzierte die Einnahme von CARDENE SR mit der Mahlzeit die Fluktuation der Plasmaspiegel. Klinische Studien, in denen die Sicherheit und Wirksamkeit von CARDENE SR nachgewiesen wurde, wurden bei Patienten ohne Rücksicht auf die Zeitplanung der Mahlzeiten durchgeführt.
Nicardipin ist im menschlichen Plasma über einen weiten Konzentrationsbereich stark proteingebunden (>95%).
Nicardipin wird weitgehend von der Leber metabolisiert; Weniger als 1% des Arzneimittels wird im Urin nachgewiesen.Nach einer radioaktiven oralen Dosis in Lösung wurden 60% der Radioaktivität im Urin und 35% im Kot wiedergefunden. Der größte Teil der Dosis (über 90%) wurde innerhalb von 48 Stunden nach der Dosierung wiedergewonnen. Nicardipin Induziert keinen eigenen Metabolismus und induziert keine mikrosomalen Leberenzyme.
Die Nicardipin-Plasmaspiegel nach Gabe von CARDENE SR waren bei hypertensiven Patienten mit mäßiger Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance 10 bis 55 ml/min) nach oraler Einzeldosis und im Steady-State signifikant höher als bei hypertensiven Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance >55 ml/min). Nach 45 mg CARDENE SR bid im Steady State waren Cmax und AUC bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung 2- bis 3-fach höher. Plasmaspiegel bei Patienten mitleicht eingeschränkte Nierenfunktion war ähnlich wie bei normalen Probanden.
Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung, die sich einer routinemäßigen Hämodialyse unterzogen, unterschieden sich die Plasmaspiegel nach einer Einzeldosis CARDENE SR nicht signifikant von denen bei Patienten mit leicht eingeschränkter Nierenfunktion.
Da Nicardipin weitgehend von der Leber metabolisiert wird, werden die Plasmaspiegel des Arzneimittels durch Veränderungen der Leberfunktion beeinflusst. Nach Verabreichung von CARDENE-Kapseln waren die Nicardipin-Plasmaspiegel bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung (Leberzirrhose bestätigt durch Leberbiopsie oder Vorhandensein endoskopisch bestätigter Ösophagusvarizen) höher als bei normalen Probanden.Nach 20 mg CARDEN bid im Steady State waren Cmax und AUC 1,8-fach und 4-fach höher, und die terminale Halbwertszeit verlängerte sich bei diesen Patienten auf 19 Stunden. CARDENE SR wurde nicht bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung untersucht.
Geriatrische Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik von CARDEN SR bei älteren hypertensiven Patienten (Durchschnittsalter 70 Jahre) war mit der bei jüngeren hypertensiven Patienten (Durchschnittsalter 44 Jahre) vergleichbar. Nach einer Einzeldosis und nach 1-wöchiger Anwendung von CARDENE SR gab es keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Cmax, Tmax, AUC oder Clearance zwischen den jungen und älteren Probanden. In beiden Gruppen von Probanden waren die Steady-State-Plasmaspiegel signifikant höher als nach einer Einzeldosis. Bei älteren Probanden wurde ein überproportionaler Anstieg der Plasmaspiegel mit der Dosis beobachtet, ähnlich wie bei normalen Probanden.
Hämodynamik
Beim Menschen führt Nicardipin zu einer signifikanten Abnahme des systemischen Gefäßwiderstands. Der Grad der Vasodilatation und die daraus resultierenden blutdrucksenkenden Wirkungen sind bei hypertensiven Patienten ausgeprägter. Inhypertensive Patienten, Nicardipin reduziert den Blutdruck in Ruhe und während der isometrischen und dynamischenübung. Bei normotensiven Patienten kann ein geringer Abfall des systolischen und des diastolischen Blutdrucks um etwa 9 mm Hg und 7 mm Hg mit einem Rückgang des peripheren Widerstands einhergehen. Eine Erhöhung der Herzfrequenz kannals Reaktion auf die Vasodilatation und Blutdrucksenkung auftreten, und bei einigen Patienten kann diese Herzfrequenzerhöhung ausgeprägt sein. In klinischen Studien war die mittlere Herzfrequenz zum Zeitpunkt der maximalen Plasmaspiegel im Vergleich zu Placebo in der Regel um 5 bis 10 Schläge pro Minute erhöht, wobei der größere Anstieg bei höheren Dosen auftrat, während am Ende des Dosierungsintervalls kein Unterschied zu Placebo auftrat. Hämodynamische Studien nach intravenöser Gabe bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit und normaler oder mäßig abnormaler linksventrikulärer Funktion haben einen signifikanten Anstieg der Ejektionsfraktion und des kardialen Outputs ohne signifikante Veränderung oder eine geringfügige Abnahme des linksventrikulären enddiastolischen Drucks (LVEDP) gezeigt. Obwohl es Hinweise darauf gibt, dass Nicardipin den koronaren Blutfluss erhöht, gibt es keinebeweise dafür, dass diese Eigenschaft eine Rolle in ihrer Wirksamkeit bei stabiler Angina pectoris spielt. Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verursachte die intrakoronare Verabreichung von Nicardipin keine direkte Myokarddepression.CARDEN hat jedoch bei einigen Patienten mit schwerer linksventrikulärer Dysfunktion eine negative inotrope Wirkung und könnte bei Patienten mit sehr eingeschränkter Funktion zu einem verschlechterten Versagen führen.
Während der Behandlung mit Nicardipin wurde keine „Koronare Hypertonie“ beobachtet, die nachteilige Umverteilung des koronaren Blutflusses bei Patienten mit koronarer arterieller Erkrankung (Umleitung des Blutes von unterdurchbluteten Bereichen zu besser durchbluteten Bereichen). Im Gegenteil, es wurde gezeigt, dass Nicardipin die systolische Verkürzung in normalen und hypokinetischen Segmenten des Myokardmuskels verbessert, und die Radionuklidangiographie hatbestätigt, dass sich die Wandbewegung während eines Anstiegs des Sauerstoffbedarfs verbessert hat. Dennoch haben gelegentliche Patienten nach Erhalt von Nicardipin eine erhöhte Angina pectoris entwickelt. Ob thisrepresents Schmerzen bei diesen Patienten, oder ist das Ergebnis einer erhöhten Herzfrequenz und verminderter diastolischer Druck, ist nicht klar.
Bei Patienten mit koronarer Herzkrankheit verbessert Nicardipin L.V. diastolische Dehnbarkeit während der frühen Füllungsphase, wahrscheinlich aufgrund einer schnelleren Myokardrelaxationsrate in zuvor unterdurchfluteten Bereichen. Es gibt wenig oder keine Wirkung auf das normale Myokard, was darauf hindeutet, dass die Verbesserung hauptsächlich durch direkte Mechanismen wie Nachlastreduzierung und reduzierte Ischämie erfolgt. Nicardipin hat keine NEGATIVENWIRKUNG auf die Myokardrelaxation bei therapeutischen Dosen. Die klinischen Folgen dieser Eigenschaften sind noch nicht bewiesen.
Elektrophysiologische Effekte
Im Allgemeinen wurden bei der Verwendung voNCARDEN keine nachteiligen Auswirkungen auf das Herzleitungssystem beobachtet.
Nicardipin erhöhte die Herzfrequenz bei intravenöser Verabreichung während akuter elektrophysiologischer Studienund verlängerte das korrigierte QT-Intervall in geringem Maße. Die Sinusknotenwiederherstellungszeiten und die Konduktionszeiten wurden durch das Medikament nicht beeinflusst. Die PA-, AH- und HV-Intervalle* und die funktionellen und wirksamen Refraktärperioden des Atriums wurden durch Nicardipin nicht verlängert und die relativen und wirksamen Refraktärperioden des His-Purkinje-Systems wurden nach intravenösem Nicardipin leicht verkürzt.
Nierenfunktion
Es gibt einen vorübergehenden Anstieg der Elektrolytausscheidung, einschließlich Natrium. CARDEN verursacht nichtgeneralisierte Flüssigkeitsretention, gemessen an Gewichtsveränderungen.
*PA=Leitungszeit vom hohen zum niedrigen rechten Vorhof, AH= Leitungszeit vom niedrigen rechten Vorhof zur Hisbundle-Ablenkung oder AV-Knotenleitungszeit, HV= Leitungszeit durch das His-Bündel und Thebundle-Zweig-Purkinje-System.
Wirkungen bei Hypertonie
CARDENE SR führte während des gesamten Dosierungsintervalls in klinischen Studien zu einer Abnahme des systolischen und diastolischen Blutdrucks. Die blutdrucksenkende Wirksamkeit von zweimal täglich verabreichtem CARDENE SR wurde anhand klinischer Blutdruckmessungen in placebokontrollierten Studien mit Patienten mit leichter bis mittelschwerer Hypertonie und in Studien mit ambulanter 12- oder 24-Stunden-Blutdrucküberwachung nachgewiesen.