klinische farmacologie
werkingsmechanisme
Nicardipine is een calciumintredingsblokker (slow channel blocker of calciumion antagonist) die detransmembrane influx van calciumionen in de hartspier en gladde spieren remt zonder de serumcalciumconcentraties te veranderen. De contractiele processen van hartspier en vasculaire gladde spier zijn afhankelijk van de beweging van extracellulaire calciumionen in deze cellen via specifieke ionenkanalen. De effecten van nicardipine zijn selectiever voor de gladde spieren van de bloedvaten dan voor de muscle.In diermodellen, nicardipine produceert ontspanning van coronaire vasculaire gladde spieren op geneesmiddelenniveaus die weinig of geen negatief inotroop effect veroorzaken.Farmacokinetiek en metabolisme
Nicardipine wordt volledig geabsorbeerd na orale doses toegediend als capsules, en de systemicbiobeschikbaarheid is ongeveer 35% na een orale dosis van 30 mg in steady-state. De farmacokinetiek van nicardipine is niet lineair door verzadigbaar first-pass metabolisme in de lever.
na orale toediening van CARDENE SR worden plasmaspiegels al vanaf 20 minuten detecteerbaar en worden maximale plasmaspiegels bereikt als een brede piek, meestal tussen 1 en 4 uur. De gemiddelde plasmahalfwaardetijd van nicardipine is 8,6 uur. Na orale toediening leiden hogere doseringen tot onevenredige verhogingen van de plasmaspiegels. Steady-state Cmax-waarden na doses van 30, 45 en 60 mg om de 12 uur waren respectievelijk gemiddeld 13,4, 34,0 en 58,4 ng/mL. Vandaar dat het verhogen van de dosetwofold de maximale plasmaspiegels 4-voudig tot 5-voudig verhoogt. Een vergelijkbare onevenredige toename wordt waargenomen bij de AUC. In vergelijking met equivalente dagelijkse doses CARDENESR vertoont CARDENESR een significante verlaging van de Cmax. CARDENE SR heeft ook een iets lagere biologische beschikbaarheid danancardeen, behalve bij de hoogste dosis. De minimale plasmaspiegels geproduceerd door equivalente dagelijkse doses zijn vergelijkbaar. CARDENE SR vertoont dus een significant verminderde fluctuatie in plasmaspiegels in vergelijking met cardene capsules.
wanneer CARDENE SR werd toegediend met een vetrijk ontbijt, was de gemiddelde Cmax 45% lager, de AUC 25% lager en de dalspiegels 75% hoger dan wanneer CARDENE SR in nuchtere toestand werd toegediend.Het innemen van CARDENE SR met de maaltijd verminderde dus de fluctuatie in plasmaspiegels. Klinische trials die de veiligheid en werkzaamheid van CARDENE SR vaststelden, werden uitgevoerd bij patiënten zonder rekening te houden met het tijdstip van maaltijden.Nicardipine bindt zich in hoge mate aan eiwitten (>95%) in humaan plasma over een breed concentratiebereik.Nicardipine wordt uitgebreid gemetaboliseerd door de lever; minder dan 1% van het intacte geneesmiddel wordt in de urine aangetroffen.Na een radioactieve orale dosis in oplossing werd 60% van de radioactiviteit teruggevonden in de urine en 35% in de ontlasting. Het grootste deel van de dosis (meer dan 90%) werd binnen 48 uur na toediening teruggevonden. Nicardipine induceert zijn eigen metabolisme niet en induceert geen microsomale leverenzymen.
Nicardipine plasmaspiegels na toediening van CARDEEN SR bij hypertensiepatiënten metmoderate nierinsufficiëntie (creatinineklaring 10 tot 55 mL/min) waren significant hoger na een enkelvoudige orale dosis en bij steady-state dan bij hypertensiepatiënten met een licht verminderde nierfunctie(creatinineklaring >55 mL/min). Na 45 mg cardene SR tweemaal daags bij steady-state waren de Cmax en AUC 2 tot 3 maal hoger bij patiënten met matige nierinsufficiëntie. De plasmaspiegels bij patiënten met een ernstig verminderde nierfunctie waren vergelijkbaar met die bij normale proefpersonen.
bij patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis die routinematig hemodialyse ondergingen, verschilden de plasmaspiegels na één enkele dosis CARDEEN SR niet significant van die patiënten met een licht verminderde renale functie.
omdat nicardipine extensief door de lever wordt gemetaboliseerd, worden de plasmaspiegels van het geneesmiddel beïnvloed door veranderingen in de leverfunctie. Na toediening van cardeen-capsules waren de plasmaniveaus van nicardipine hoger bij patiënten met een ernstige leverziekte (levercirrose bevestigd door leverbiopsie of aanwezigheid van endoscopisch bevestigde slokdarmvarices) dan bij normale proefpersonen.Na 20 mg cardeen tweemaal daags bij steady-state waren de Cmax en AUC 1,8-maal en 4-maal hoger, en de terminale halfwaardetijd was bij deze patiënten verlengd tot 19 uur. CARDENE SR is niet onderzocht bij patiënten met een ernstige leverziekte.
Geriatrische farmacokinetiek
de farmacokinetiek van CARDENE SR bij oudere hypertensieve proefpersonen (gemiddelde leeftijd 70 jaar) werd vergeleken met die bij jongere hypertensieve proefpersonen (gemiddelde leeftijd 44 jaar). Na een enkelvoudige dosis en na 1 week toediening van CARDENE SR waren er geen significante verschillen in Cmax, Tmax, AUC of klaring tussen jonge en oudere proefpersonen. Bij beide groepen proefpersonen waren de steady-state plasmaspiegels duidelijk hoger dan na een enkele dosis. Bij oudere proefpersonen werd een disproportionele toename van deplasma-spiegels met de dosis waargenomen die vergelijkbaar was met die bij normale proefpersonen.
hemodynamica
bij de mens veroorzaakt nicardipine een significante afname van de systemische vasculaire weerstand. De mate van vasodilatatie en de resulterende hypotensieve effecten zijn prominenter bij hypertensieve patiënten. Bij hypertensieve patiënten verlaagt nicardipine de bloeddruk in rust en tijdens isometrische en dynamische oefeningen. Bij normotensieve patiënten kan deze daling van de perifere weerstand gepaard gaan met een kleine daling van de systolische bloeddruk van ongeveer 9 mm Hg en van de indiastolische bloeddruk van 7 mm Hg. Een verhoging van de hartslag kan optreden als reactie op de vasodilatatie en daling van de bloeddruk, en bij een paar patiënten kan deze verhoging van de hartfrequentie uitgesproken zijn. In klinische studies was de gemiddelde hartfrequentie op het moment van piekplasmaspiegels gewoonlijk verhoogd met 5 tot 10 slagen per minuut in vergelijking met placebo, met de grotere stijgingen bij hogere doses, terwijl er aan het einde van het doseringsinterval geen verschil was met placebo. Hemodynamische studies na intraveneuze toediening bij patiënten met coronaire hartziekte en een normale of matige abnormale linkerventrikelfunctie hebben significante verhogingen van ejectiefractie en cardiacoutput aangetoond zonder significante verandering, of een kleine afname, van de linkerventrikel einddiastolische druk(LVEDP). Hoewel er bewijs is dat nicardipine de coronaire bloedstroom verhoogt, is er geen bewijs dat deze eigenschap een rol speelt in de effectiviteit ervan bij stabiele angina. Bij patiënten met een coronaire arteriële aandoening veroorzaakte intracoronaire toediening van nicardipine geen directe myocardiale depressie.CARDENE heeft echter een negatief inotroop effect bij sommige patiënten met ernstige leftventriculaire disfunctie en kan bij patiënten met een zeer verminderde functie leiden tot verergerd falen.
“coronaire Steal,” de schadelijke herverdeling van de coronaire bloedstroom bij patiënten met coronaire arterieziekte (omleiding van bloed van gebieden met een onvoldoende doorbloeding naar gebieden met een betere doorbloeding) is niet waargenomen tijdens behandeling met nicardipine. Daarentegen is aangetoond dat nicardipine de systolische verkorting in normale en hypokinetische segmenten van de myocardiale spieren verbetert, en de angiografie van radionucliden heeft bevestigd dat de wandbeweging verbeterd is gebleven tijdens een toename van het zuurstofverbruik. Niettemin ontwikkelden incidentele patiënten een verhoogde angina na toediening van nicardipine. Of dit stelen bij die patiënten betekent, of het gevolg is van een verhoogde hartslag en een verminderde diastolische druk, is niet duidelijk.
bij patiënten met coronaire hartziekte verbetert nicardipine L. V. diastolische distensibiliteit tijdens de vroegvullende fase, waarschijnlijk als gevolg van een snellere mate van myocardiale ontspanning in eerder onderperforeerde gebieden. Er is weinig of geen effect op normale myocardium, wat suggereert dat de verbetering voornamelijk door directe mechanismen zoals afterload reductie en verminderde ischemie. Nicardipine heeft geen negatiefeffect op myocardontspanning bij therapeutische doses. De klinische gevolgen van deze eigenschappen gebieden nog niet aangetoond.
elektrofysiologische Effecten
in het algemeen werden geen schadelijke effecten op het hartgeleidingssysteem waargenomen bij het gebruik van cardeen.Nicardipine verhoogde de hartslag bij intraveneuze toediening tijdens acute elektrofysiologische studies en verlengde het gecorrigeerde QT-interval in geringe mate. De hersteltijden van de sinusknoop en de Geleidingstijden werden niet beïnvloed door het medicijn. De PA -, AH-en HV-intervallen* en de functionele en effectieve refractaire perioden van het atrium werden niet verlengd door nicardipine en de relatieve en effectieve refractaire perioden van het his-Purkinje-systeem werden iets verkort na intraveneus infuus.
nierfunctie
er is een voorbijgaande toename van elektrolytenexcretie, waaronder natrium. CARDENE veroorzaakt geen gegeneraliseerde vochtretentie, zoals gemeten door gewichtsveranderingen.
* PA = geleidingstijd van hoog naar laag rechts atrium, AH=geleidingstijd van laag rechts atrium naar zijnbundel-afbuiging of AV-knoopgeleidingstijd, HV=geleidingstijd door de His bundle en het bundeltak-Purkinje-systeem.
effecten bij hypertensie
CARDENE SR leidde tot een daling van zowel de systolische als de diastolische bloeddruk gedurende de hele doseringsinterval in klinische studies. De antihypertensieve werkzaamheid van CARDENE SR tweemaal daags is aangetoond door middel van in-clinic bloeddrukmetingen in placebogecontroleerde onderzoeken met patiënten met lichte tot matige hypertensie en in onderzoeken met ambulante bloeddrukmonitoring van 12 of 24 uur.