KLINISK FARMAKOLOGI
Virkningsmekanisme
Nikardipin er en kalsium oppføring blocker (langsom kanal blokker eller kalsium ion antagonist) som hemmer dentransmembran tilstrømning av kalsiumioner i hjertemuskelen og glatt muskulatur uten å endre serumkalsiumkonsentrasjoner. Kontraktile prosesser av hjertemuskulatur og vaskulær glatt muskel eravhengig av bevegelsen av ekstracellulære kalsiumioner i disse cellene gjennom spesifikke ionkanaler. Effektene av nicardipin er mer selektive for vaskulær glatt muskel enn hjerte muscle.In dyremodeller, nicardipin produserer avslapning av koronar vaskulær glatt muskulatur på narkotika nivåer som forårsaker liten eller ingen negativ inotrop effekt.
Farmakokinetikk Og Metabolisme
Nikardipin absorberes fullstendig etter orale doser administrert som kapsler, og systemicbiotilgjengeligheten er omtrent 35% etter en oral dose på 30 mg ved steady state. Farmakokinetikken tilnicardipin er ikke-lineær på grunn av mettbar hepatisk førstepassasjemetabolisme.
etter oral administrering AV CARDENE SR er plasmanivåene detekterbare så tidlig som 20 minutter, og maksimale plasmanivåer oppnås som en bred topp vanligvis mellom 1 og 4 timer. Gjennomsnittlig halveringstid i plasma for nikardipin er 8,6 timer. Etter oral administrasjon øker doseneresulterer i uforholdsmessige økninger i plasmanivåer. Steady-state cmax-verdier etter doser på 30, 45 og 60 mg hver 12. time var i gjennomsnitt 13,4, 34,0 og 58,4 ng/mL. Derfor øker dosetwofold maksimale plasmanivåer 4 ganger til 5 ganger. En tilsvarende uforholdsmessig økning erobservert MED AUC. SAMMENLIGNET med tilsvarende daglige DOSER CARDENEKAPSLER, VISER CARDENESR en signifikant reduksjon I Cmax. CARDENE SR har også noe lavere biotilgjengelighet enncarden unntatt ved høyeste dose. Minimum plasmanivåer produsert av ekvivalente daglige doser erlignende. CARDENE sr viser dermed signifikant redusert fluktuasjon i plasmanivåer sammenlignet med karden kapsler.
når CARDENE SR ble administrert sammen med en fettrik frokost, var gjennomsnittlig Cmax 45% lavere, AUC var 25% lavere og bunnkonsentrasjoner var 75% høyere enn NÅR CARDENE SR ble gitt i fastende tilstand.Dermed reduserte bruken AV CARDENE sr med måltidet fluktuasjonen i plasmanivåer. Kliniske forsøk på å etablere sikkerhet og effekt av CARDENE SR ble utført hos pasienter uten hensyn til måltidstimering.
Nikardipin er sterkt proteinbundet (>95%) i humant plasma over et bredt konsentrasjonsområde.
Nikardipin metaboliseres i stor grad i leveren; mindre enn 1% av intakt legemiddel oppdages i urinen.Etter en radioaktiv oral dose i oppløsning ble 60% av radioaktiviteten gjenfunnet i urinen og 35% i feces. Mesteparten av dosen (over 90%) ble gjenfunnet innen 48 timer etter dosering. Nikardipininduserer ikke sin egen metabolisme og induserer ikke hepatiske mikrosomale enzymer.
Plasmanivåer Av Nikardipin etter ADMINISTRERING AV CARDENE SR hos hypertensive pasienter med nedsatt nyrefunksjon (kreatininclearance 10 til 55 mL/min) var signifikant høyere etter asingle-oral dose og ved steady state enn hos hypertensive pasienter med lett nedsatt nyrefunksjon(kreatininclearance >55 mL / min). Etter 45 mg CARDENE SR bid ved steady state var Cmax og AUC 2 ganger til 3 ganger høyere hos pasienter med moderat nedsatt nyrefunksjon. Plasmanivåer hos pasienter med nedsatt nyrefunksjon var lik de hos normale personer.
hos pasienter med alvorlig nedsatt nyrefunksjon som gjennomgikk rutinemessig hemodialyse, var plasmanivåene etter asingle-DOSE AV CARDENE SR ikke signifikant forskjellig fra de pasientene med lett nedsatt nyrefunksjon.
fordi nikardipin metaboliseres i stor grad i leveren, påvirkes plasmanivåene av legemidlet av endringer i leverfunksjonen. Etter administrering av KARDENKAPSLER var plasmanivåene av nikardipin høyere hos pasienter med alvorlig leversykdom (levercirrhose bekreftet ved leverbiopsi eller tilstedeværelse av endoskopisk bekreftede esophageal varicer) enn hos normale personer.Etter 20 mg CARDENBID ved steady state var Cmax Og AUC 1,8 ganger og 4 ganger høyere, og den terminale halveringstiden ble forlenget til 19 timer hos disse pasientene. CARDENE SR er ikke studert hos pasienter med alvorlig leversykdom.
Geriatrisk Farmakokinetikk
farmakokinetikken TIL CARDEN sr hos eldre hypertensive pasienter (gjennomsnittlig alder 70 år) var sammenlignbar med de hos yngre hypertensive pasienter (gjennomsnittlig alder 44 år). Etter en enkeltdose og etter 1 uke med DOSERING MED CARDENE SR var det ingen signifikante forskjeller I Cmax, Tmax, AUC eller clearancemellom unge og eldre forsøkspersoner. I begge grupper av pasienter var steady-state plasmanivåer betydelig høyere enn etter en enkelt dose. Hos eldre ble det observert en uforholdsmessig økning i plasmanivåer med dose tilsvarende det som ble observert hos normale individer.
Hemodynamikk
hos mennesker gir nikardipin en signifikant reduksjon i systemisk vaskulær motstand. Graden avvasodilatasjon og den resulterende hypotensive effekten er mer fremtredende hos hypertensive pasienter. Inhypertensive pasienter reduserer nikardipin blodtrykket ved hvile og under isometrisk og dynamiskøvelse. 9 mm Hg i systolisk og 7 mm Hg indiastolisk blodtrykk kan følge dette fallet i perifer motstand. En økning i hjertefrekvensen kanoppstår som respons på vasodilasjon og reduksjon i blodtrykk, og hos noen få pasienter kan denne hjertefrekvensøkningen bli uttalt. I kliniske studier var gjennomsnittlig hjertefrekvens ved maksimal plasmanivå vanligvis økt med 5 til 10 slag per minutt sammenlignet med placebo, med større økninger ved høyere doser, mens det ikke var noen forskjell fra placebo ved slutten av doseringsintervallet. Hemodynamiske studier etter intravenøs dosering hos pasienter med koronararteriesykdom og normal eller moderatunormal venstre ventrikulær funksjon har vist signifikant økning i ejeksjonsfraksjon og hjerteutgang uten signifikant endring, eller en liten reduksjon, i venstre ventrikulær endediastolisk trykk (LVEDP). Selv om det er tegn på at nicardipin øker koronar blodstrøm, er det neibevis på at denne egenskapen spiller noen rolle i effektiviteten i stabil angina. Hos pasienter med koronararteriesykdom forårsaket intrakoronær administrering av nikardipin ingen direkte myokarddepresjon.CARDENE har imidlertid en negativ inotrop effekt hos noen pasienter med alvorlig venstre ventrikulær dysfunksjon og kan hos pasienter med svært nedsatt funksjonsevne føre til forverret svikt.
«Coronary Steal», den skadelige omfordeling av koronar blodstrøm hos pasienter med koronar arteriesykdom (avledning av blod fra underperfusjonerte områder mot bedre perfusjonerte områder), har ikke blitt observert under nicardipinbehandling. Tvert imot har nikardipin vist seg å forbedre systolisk forkortelse i normale og hypokinetiske segmenter av myokardmuskel, og radionuklidangiografi har bekreftet at veggbevegelsen forblir forbedret under en økning i oksygenbehov. Likevel har enkelte pasienter utviklet økt angina ved bruk av nicardipin. Hvorvidt detterepresenterer stjele hos disse pasientene, eller er resultatet av økt hjertefrekvens og redusert diastolisktrykk, er ikke klart.
hos pasienter med koronarsykdom nicardipin forbedrer L. V. diastolisk distensibilitet under den tidlige fyllingsfasen, sannsynligvis på grunn av raskere myokardavslapping i tidligere underperfusjonsområder. Det er liten eller ingen effekt på normalt myokardium, noe som tyder på at forbedringen hovedsakelig er avindirekte mekanismer som etterbelastningsreduksjon og redusert iskemi. Nikardipin har ingen negativeffekt på myokardial avslapping ved terapeutiske doser. De kliniske konsekvensene av disse egenskapene områder ennå undemonstrated.
Elektrofysiologiske Effekter
generelt ble det ikke sett skadelige effekter på hjerteledningssystemet ved bruk av karden.
Nikardipin økte hjertefrekvensen når det ble gitt intravenøst under akutte elektrofysiologiske studier og forlenget det korrigerte QT-intervallet i mindre grad. Sinusknuten utvinning ganger og SAconduction ganger ble ikke påvirket av stoffet. Pa, AH og HV intervaller* og funksjonelle ogeffektive refraktære perioder av atriumet ble ikke forlenget av nikardipin, og de relative andeffektive refraktære perioder Av His-Purkinje-systemet ble litt forkortet etter intravenøsnikardipin.
Nyrefunksjon
det er en forbigående økning i elektrolyttutskillelse, inkludert natrium. CARDEN forårsaker ikkegeneralisert væskeretensjon, målt ved vektendringer.
* PA=ledningstid fra høyt til lavt høyre atrium, AH=ledningstid fra lavt høyre atrium Til Hisbundle deflection eller Av nodal conduction time, HV=ledningstid gjennom His bundle og thebundle branch-Purkinje system.
Effekter ved Hypertensjon
CARDENE sr ga reduksjon i både systolisk og diastolisk blodtrykk gjennom hele doserings-intervallet i kliniske studier. Den antihypertensive effekten AV CARDENE sr administrert to ganger daglig hasbeen ble vist ved bruk av inkliniske blodtrykksmålinger i placebokontrollerte studier med pasienter med mild til moderat hypertensjon og i studier med 12 eller 24 timers ambulant blodtrykkovervåking.